免疫“雙子星”獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于惡性胸膜間皮瘤一線治療

• 該批準(zhǔn)基于CheckMate-743臨床試驗數(shù)據(jù)，研究結(jié)果證實，接受歐狄沃聯(lián)合逸沃治療的患者總生存期顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療；這是腫瘤免疫治療在該患者人群中首個獲得陽性結(jié)果的III期臨床研究 
• 歐狄沃聯(lián)合逸沃成為15年來首個為胸膜間皮瘤患者帶來生存獲益的新系統(tǒng)性療法，打破多年無新藥僵局 
• 逸沃成為國內(nèi)首個且目前唯一獲批的CTLA-4抑制劑

上海2021年6月11日 /美通社/ -- 百時美施貴寶今日宣布，歐狄沃^®（納武利尤單抗注射液）聯(lián)合逸沃^®（伊匹木單抗注射液）獲中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于不可手術(shù)切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者。這是雙免疫聯(lián)合治療在國內(nèi)獲批的第一個適應(yīng)證，標(biāo)志著全球首個CTLA-4抑制劑逸沃正式登陸中國。

此次獲批基于一項名為CheckMate-743的臨床研究，這是首個且目前唯一證實一線雙免疫治療對比標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療能夠為所有惡性胸膜間皮瘤（MPM）患者帶來生存獲益的隨機、III期臨床研究。研究結(jié)果顯示，最短隨訪22個月時，在總?cè)巳褐须p免疫治療組患者的中位OS為18.1個月，化療組為14.1個月 (風(fēng)險比[HR]: 0.74 [96.6% 置信區(qū)間]: 0.60, 0.91; p=0.002)。歐狄沃聯(lián)合伊匹木單抗組患者2年生存率為41%，化療組為27%。

組織學(xué)類型是惡性胸膜間皮瘤公認(rèn)的預(yù)后因素，非上皮樣組織類型通常預(yù)后更差。在CheckMate-743研究中，患者按組織學(xué)類型隨機分層，使用歐狄沃聯(lián)合逸沃治療的非上皮樣和上皮樣胸膜間皮瘤患者的生存期均有改善，在非上皮樣組織類型患者亞組中觀察到的優(yōu)勢更大。在雙免疫聯(lián)合治療組中，非上皮樣組織類型患者的中位OS為 18.1個月，而化療組中對應(yīng)患者的中位OS僅為8.8個月 (風(fēng)險比[HR]: 0.46 [95% 置信區(qū)間]: 0.31, 0.68)。

CheckMate-743中國主要研究者、上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜教授表示：“惡性胸膜間皮瘤是一種具有高度侵襲性的罕見癌癥，治療選擇十分有限。其發(fā)病與石棉暴露高度相關(guān)，大部分患者在確診時已為晚期，5年生存率不足10%^[1]。在所有的組織學(xué)類型中，非上皮樣組織類型患者的預(yù)后更差^[2]，患者亟需新的治療方案以改善治療效果，延長生存時間。作為15年來首個獲批的系統(tǒng)性療法，歐狄沃聯(lián)合逸沃為非上皮樣患者帶來了兩倍于化療的總生存獲益，使得患者長期生存成為可能，具有里程碑的意義，有望成為惡性胸膜間皮瘤新的標(biāo)準(zhǔn)治療。”

在最新發(fā)布的《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)免疫檢查點抑制劑臨床應(yīng)用指南(2021年版)》^[3]中，歐狄沃聯(lián)合逸沃一線治療非上皮樣和上皮樣胸膜間皮瘤成為唯一獲得I級（1類證據(jù)）和II級推薦（2A類證據(jù)）的治療方案。

歐狄沃聯(lián)合逸沃是兩種免疫檢查點抑制劑的獨特組合，分別靶向兩個不同的檢查點（PD-1和CTLA-4）以幫助破壞腫瘤細(xì)胞，兩者具有潛在的協(xié)同作用機制：逸沃能促進(jìn)T細(xì)胞的激活和增殖，而歐狄沃幫助現(xiàn)有的T細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞。逸沃激活的部分T細(xì)胞還可以分化為記憶T細(xì)胞，幫助實現(xiàn)長期的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

廣東省人民醫(yī)院終身主任、廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽所長吳一龍教授表示：“歐狄沃聯(lián)合逸沃通過潛在的協(xié)同作用為晚期惡性胸膜間皮瘤患者帶來顯著且持久的總生存獲益，使得“去化療”成為可能。在CheckMate-743研究中，歐狄沃（3mg/kg，每2周一次）聯(lián)合逸沃（1mg/kg，每6周一次）一線治療惡性胸膜間皮瘤的安全性特征與該聯(lián)合治療此前在其他瘤種研究中的安全性一致，包括肺癌一線雙免疫治療在內(nèi)，實現(xiàn)了療效和安全的平衡，預(yù)示著雙免疫聯(lián)合治療在未來將有機會在不同瘤種中為中國患者帶來獲益。”

百時美施貴寶中國大陸及香港地區(qū)總經(jīng)理陳思淵女士表示：“加速全球創(chuàng)新藥物落地中國是百時美施貴寶矢志不渝的承諾。繼在國內(nèi)上市首個PD-1抑制劑‘歐狄沃’后，百時美施貴寶再次將全球首個CTLA-4抑制劑‘逸沃’帶入中國，并不斷通過科學(xué)改變患者的生命。未來，百時美施貴寶將繼續(xù)探索免疫腫瘤治療在不同瘤種中的應(yīng)用，包括免疫聯(lián)合治療在內(nèi)，以期為患者提供新的治療選擇。與此同時，我們將不斷探索與中國政府、支付方及第三方機構(gòu)的合作，通過創(chuàng)新的準(zhǔn)入模式以及多元化的舉措，共同提高雙免疫治療在國內(nèi)的可及性。”

2015年10月，歐狄沃聯(lián)合逸沃成為全球首個獲得監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的免疫腫瘤聯(lián)合治療，目前已在全球超過50個國家和地區(qū)獲批6個瘤種，涵蓋肺癌、胸膜間皮瘤、黑色素瘤、腎癌、結(jié)直腸癌、肝癌。

關(guān)于CheckMate-743

CheckMate -743是一項開放標(biāo)簽、多中心、隨機III期臨床研究，旨在評估納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗對比標(biāo)準(zhǔn)化療（培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑）用于既往未經(jīng)治療的惡性胸膜間皮瘤（MPM）患者（n=605）的治療效果。該研究排除了間質(zhì)性肺部疾病、活動性自身免疫疾病、臨床需要接受系統(tǒng)性免疫抑制、以及出現(xiàn)活動性腦轉(zhuǎn)移的患者。在該研究中，303例患者隨機接受歐狄沃（3mg/kg，每2周一次）聯(lián)合逸沃（1mg/kg，每6周一次）治療，持續(xù)治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性，最長治療時間為24個月。302例患者隨機接受順鉑（75mg/m2）或卡鉑（AUC 5）聯(lián)合培美曲塞（500 mg/m2）治療，每3周一次，持續(xù)6個周期，或出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。試驗的主要終點為所有隨機患者的總生存期（OS），其他療效結(jié)局指標(biāo)包括無進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和持續(xù)緩解時間（DOR），由盲態(tài)獨立中心審查委員會（BICR）根據(jù)改良的RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。探索性終點包括安全性、藥代動力學(xué)，免疫原性和患者報告的治療結(jié)局。

關(guān)于惡性胸膜間皮瘤

間皮瘤是一種原發(fā)于間皮細(xì)胞的罕見且具有高度侵襲性的惡性腫瘤，中國每年確診病例約為3,000例^[4]，以胸膜間皮瘤為主^[5]。其發(fā)病與石棉暴露高度相關(guān)^[6]。因診斷延誤，大多數(shù)患者在確診時疾病已進(jìn)展或發(fā)生轉(zhuǎn)移^[7]。惡性胸膜間皮瘤的預(yù)后一般較差，既往未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性惡性胸膜間皮瘤患者的中位生存期在12至14個月之間，五年生存率約10%^[8]。

關(guān)于歐狄沃^®（納武利尤單抗注射液）

歐狄沃是一種PD-1免疫檢查點抑制劑，獨特地利用人體自身的免疫系統(tǒng)來幫助機體恢復(fù)抗腫瘤免疫反應(yīng)。這種通過利用人體自身免疫系統(tǒng)來抗擊癌癥的特性，使歐狄沃已成為多瘤腫的重要治療選擇。

基于百時美施貴寶在I-O治療領(lǐng)域的科學(xué)專長，歐狄沃擁有全球領(lǐng)先的研發(fā)項目，涵蓋多瘤腫的各期臨床試驗，包括Ⅲ期臨床試驗。截至目前，已有超過35,000名患者在臨床研發(fā)項目中接受了歐狄沃的治療。歐狄沃的臨床試驗有助于更深入地了解生物標(biāo)志物對患者治療選擇的潛在提示作用，特別是識別不同PD-L1表達(dá)水平的患者如何能夠從歐狄沃中獲益。

2014年7月，歐狄沃成為全球首個獲得監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的PD-1免疫檢查點抑制劑，目前歐狄沃已在超過65個地區(qū)獲得批準(zhǔn)，包括美國、歐盟、日本和中國。2015年10月，歐狄沃與逸沃聯(lián)合治療黑色素瘤成為首個獲得監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的免疫腫瘤（I-O）藥物聯(lián)合治療方案，目前已在超過50個地區(qū)獲得批準(zhǔn)，包括美國和歐盟。

關(guān)于逸沃^®（伊匹木單抗注射液）

逸沃是一種重組人源化單克隆抗體，可與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4) 結(jié)合。CTLA-4是一種T細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)控因子，逸沃與CTLA-4結(jié)合后，能阻斷CTLA-4與其配體CD80/CD86的相互作用。阻斷CTLA-4已被證明能夠增強T細(xì)胞的活化和增殖，包括腫瘤浸潤性效應(yīng)T細(xì)胞的活化和增殖。抑制CTLA-4信號傳導(dǎo)還可減弱調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，這可能有助于T細(xì)胞反應(yīng)性（包括抗腫瘤免疫反應(yīng)）的普遍提升。2011年3月25日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)逸沃（3 mg / kg）單藥療法用于治療無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。目前，逸沃已在50多個國家獲批用于治療無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。逸沃正在多個腫瘤類型中開展更廣泛的探索。