蘇州2022年8月5日 /美通社/ -- 創(chuàng)新孵化公司多瑪醫(yī)藥看準(zhǔn)實(shí)體瘤對(duì)更安全、更有效、差異化的抗體藥物的切實(shí)需求,進(jìn)行賦能式孵化。專注于雙抗ADC新藥研發(fā)的思道醫(yī)藥是多瑪醫(yī)藥的第一個(gè)孵化子公司。
思道醫(yī)藥(Xadcera)目前已經(jīng)注資落地在蘇州BioBAY。公司英文名中的"X"代表Cross或是Bispecific, "adc"表示公司以開發(fā)ADC為主要戰(zhàn)略目標(biāo),"era"取自治療therapy。思道醫(yī)藥致力于開發(fā)全球有競(jìng)爭(zhēng)力的雙抗ADC藥物管線,造福人類健康。
思道醫(yī)藥目前已經(jīng)從百奧賽圖引進(jìn)3條雙抗ADC管線,均處于臨床前階段。預(yù)計(jì)于2024年1月啟動(dòng)IND,隨后在海外和中國(guó)同步開展臨床試驗(yàn)。思道醫(yī)藥擁有3條管線的知識(shí)產(chǎn)權(quán)和全球權(quán)益。
管線 |
靶點(diǎn)組合 |
分子形式 |
管線進(jìn)展 |
DM001 |
TROP2/EGFR |
雙抗ADC |
臨床前CMC |
DM002 |
HER3/MU |
雙抗ADC |
臨床前分子開發(fā) |
DM004 |
5T4/MET |
雙抗ADC |
臨床前分子開發(fā) |
表1. 思道醫(yī)藥已經(jīng)引進(jìn)的3條管線進(jìn)展 |
思道醫(yī)藥的3條雙抗ADC管線,通過雙抗ADC分子較強(qiáng)的腫瘤選擇性和更好的雙靶點(diǎn)協(xié)同內(nèi)吞活性,從而實(shí)現(xiàn)更安全、更有效、差異化的產(chǎn)品目標(biāo)。
DM001:TROP2/EGFR雙抗ADC
靶點(diǎn)信息
- TROP2(TACSTD2),人滋養(yǎng)細(xì)胞表面糖蛋白抗原2,在人胚胎發(fā)育過程中起重要作用。TROP2在多種腫瘤中高表達(dá),是腫瘤相關(guān)抗原。Trop2 的高表達(dá)與癌細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散息息相關(guān)。
- EGFR( ERBB,HER1),是表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)家族成員之一,屬酪氨酸激酶型受體,靠與配體結(jié)合來激活。EGFR信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用。當(dāng)EGFR發(fā)生突變時(shí),導(dǎo)致EGFR信號(hào)通路的持續(xù)激活,從而導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖。
- TROP2與EGFR在非小細(xì)胞肺癌,胰腺癌,宮頸癌,皮膚癌等腫瘤上共同表達(dá)。
DM001的優(yōu)勢(shì)
- 兩個(gè)靶點(diǎn)都具備較強(qiáng)的內(nèi)吞功能,共表達(dá)腫瘤較多,適應(yīng)癥廣;
- 兩個(gè)母本單臂抗體內(nèi)吞較弱,減少對(duì)正常組織造成的損傷;
- 腫瘤細(xì)胞雙靶點(diǎn)的結(jié)合,ADC內(nèi)吞更強(qiáng)、藥效更好;
- 兩個(gè)靶點(diǎn)的成藥機(jī)制較清晰,潛在毒性風(fēng)險(xiǎn)可預(yù)估;
- 基于RenliteTM小鼠平臺(tái),結(jié)合KIH技術(shù),正確組裝率>95%,極大降低了CMC工藝開發(fā)的難度。
DM001的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
圖3. DM001在TROP2和EGFR表達(dá)量均較高的腫瘤模型中藥效數(shù)據(jù)(每周一次,給藥兩次)
DM002:HER3/MUC1雙抗ADC
靶點(diǎn)信息
- HER3是人表皮受體蛋白,與同家族成員形成異源二聚體后具有較強(qiáng)的致癌能力,在多種腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。
- MUC1是由MUC1基因編碼表達(dá)的一種高糖基化粘蛋白,在多種器官上皮細(xì)胞頂端表面表達(dá),同時(shí)異常糖基化的MUC1在多種腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)。
- HER3與MUC1在肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌等多種腫瘤上共同高表達(dá)。
DM002的優(yōu)勢(shì)
- HER3與MUC1在多種實(shí)體瘤中共表達(dá),在乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌等腫瘤中共高表達(dá),是一個(gè)優(yōu)秀的雙抗ADC分子組合;
- 單抗及雙抗耐受性良好,但臨床活性有限,組合成雙抗ADC后藥物臨床活性較好;
- 兩個(gè)靶點(diǎn)均成藥挑戰(zhàn)性高,市場(chǎng)需求大、競(jìng)爭(zhēng)??;
- 候選分子經(jīng)體外物種交叉結(jié)合驗(yàn)證、腫瘤細(xì)胞系內(nèi)吞檢測(cè)及親和力檢測(cè);
- 基于RenliteTM小鼠平臺(tái),結(jié)合KIH技術(shù),正確組裝率>95%,極大降低了CMC工藝開發(fā)的難度。
HER3和MUC1在腫瘤組織中的共表達(dá)
圖4 HER3-MUC1共高表達(dá)于:卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肺腺癌、子宮內(nèi)膜癌等
DM004:5T4/MET雙抗ADC
靶點(diǎn)信息
- 5T4是由TPBG(Trophoblast glycoprotein)基因編碼的高度糖基化膜蛋白,在多種腫瘤中高表達(dá)。腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)5T4與不良預(yù)后相關(guān)。
- MET全稱間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子 (c-Mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met) ,屬于酪氨酸激酶受體超家族,包括跨膜和可溶性蛋白形式。MET在正常胚胎發(fā)育、成人傷口愈合和組織再生過程中發(fā)揮重要作用。當(dāng)MET異常激活時(shí),如MET突變、擴(kuò)增或過表達(dá),啟動(dòng)正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移以及耐藥。
DM004的優(yōu)勢(shì)
- MET與5T4在多種腫瘤中共高表達(dá),組合適應(yīng)癥廣泛,市場(chǎng)需求大;
- MET內(nèi)吞速度相對(duì)較快,可以協(xié)同加快5T4內(nèi)吞,進(jìn)而促進(jìn)雙抗ADC藥物進(jìn)入細(xì)胞;同時(shí)減少腫瘤表面MET與5T4蛋白量,降低腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、耐藥等信號(hào)通路;
- 5T4表達(dá)特異,能夠降低MET藥物的毒副作用;
- 候選分子經(jīng)體外物種交叉結(jié)合驗(yàn)證、腫瘤細(xì)胞系內(nèi)吞檢測(cè)及親和力檢測(cè);
- 基于RenliteTM小鼠平臺(tái),結(jié)合KIH技術(shù),正確組裝率>95%,極大降低了CMC工藝開發(fā)的難度。
MET和5T4在腫瘤組織中的共表達(dá)
圖5. 5T4/MET組合雙靶點(diǎn)在多種實(shí)體瘤中表達(dá)出強(qiáng)相關(guān)性