DUO-O III期臨床研究結(jié)果顯示較單純化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療， 加用英飛凡與利普卓聯(lián)合，可降低非BRCA突變晚期卵巢癌患者37%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)

上海2023年6月5日 /美通社/ -- DUO-O III期臨床研究中期分析結(jié)果顯示：在初診非BRCA突變晚期高級(jí)別上皮性卵巢癌患者中，與化療加貝伐珠單抗（對(duì)照組）相比，患者先接受度伐利尤單抗、化療和貝伐珠單抗聯(lián)合治療，然后接受度伐利尤單抗、奧拉帕利和貝伐珠單抗作為維持治療可該善無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

上述結(jié)果在今天在芝加哥舉行的2023年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上進(jìn)行了口頭報(bào)告（摘要#LBA5506）。

與化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療相比，奧拉帕利、度伐利尤單抗、化療和貝伐珠單抗聯(lián)合治療可使疾病進(jìn)展或死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低37%（HR 0.63；95%CI 0.52-0.76；P<0.0001），中位PFS分別為24.2個(gè)月和19.3個(gè)月。而在同源重組缺陷（HRD）陽(yáng)性亞組患者中，與化療和貝伐珠單抗單獨(dú)治療相比，奧拉帕利、度伐利尤單抗、化療和貝伐珠單抗聯(lián)合可使疾病進(jìn)展或死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低51%（HR 0.49；95% CI 0.34-0.69；p<0.0001），中位PFS分別為37.3個(gè)月和23.0個(gè)月。

德國(guó)Evangelische Kliniken Essen-Mitte婦科和婦科腫瘤科主任、研究的首席研究員Philipp Harter教授表示："一線晚期卵巢癌患者治療的主要目的是病情的長(zhǎng)期控制，但目前仍有許多患者進(jìn)展迅速，面臨較差的疾病預(yù)后。來(lái)自DUO-O研究的PFS中期分析數(shù)據(jù)提供了在非BRCA突變的患者中加用奧拉帕利和度伐利尤單抗較單純化療聯(lián)合貝伐珠單抗進(jìn)一步改善治療效果的證據(jù)。"

阿斯利康全球執(zhí)行副總裁，腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith表示："這些成果是我們致力于解決卵巢癌未被滿足需求的過(guò)程中的一個(gè)重要里程碑。DUO-O研究顯示了PARP抑制劑與免疫療法相結(jié)合的潛力，我們也期待看到更多成熟度更高的數(shù)據(jù)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)結(jié)果。"

在對(duì)HRD陰性亞組患者進(jìn)行的探索性分析發(fā)現(xiàn)，與化療和貝伐珠單抗治療相比，奧拉帕利、度伐利尤單抗、化療和貝伐珠單抗聯(lián)合使用的疾病進(jìn)展或死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了32%（HR 0.68；95% CI 0.54-0.86），中位PFS分別為20.9個(gè)月和17.4個(gè)月。

在該中期分析中，另外一組度伐利尤單抗、化療和貝伐珠單抗聯(lián)用較對(duì)照組顯示出PFS改善，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR 0.87；95% CI 0.73-1.04；p=0.13）。

在本次中期分析時(shí)，總生存期（OS）和其他次要終點(diǎn)尚未成熟，將在之后的分析中進(jìn)行評(píng)估。

DUO-O研究結(jié)果摘要

這些聯(lián)合方案的安全耐受性與既往臨床研究中觀察到的情況，以及單個(gè)藥物的已知安全性特征大致保持一致。

奧拉帕利+度伐利尤單抗+化療+貝伐珠單抗聯(lián)合最常見(jiàn)的不良事件（AEs）（大于或等于20%的患者）是惡心（57%）、貧血（55%）、中性粒細(xì)胞減少（51%）、 疲勞/衰弱（49%），關(guān)節(jié)痛（34%），便秘（30%），腹瀉（30%），血小板減少（28%），高血壓（26%），嘔吐（26%），白細(xì)胞減少（24%），頭痛（22%），腹痛（21%）和甲狀腺功能減退（20%）。3級(jí)或以上的AE是中性粒細(xì)胞減少（31%）、貧血（24%）、白細(xì)胞減少（8%）、高血壓（7%）和血小板減少（6%）。

在奧拉帕利+度伐利尤單抗+化療和貝伐珠單抗聯(lián)合治療組的患者在化療期間和維持治療階段出現(xiàn)過(guò)AE的患者中，，約有65%在數(shù)據(jù)截止時(shí)仍接受治療，而對(duì)照組（化療加貝伐珠單抗）的同期比例為80%。

關(guān)于卵巢癌 

卵巢癌是全球女性中第八大常見(jiàn)癌癥。2020年中國(guó)卵巢癌新發(fā)病例為314,000 例，死亡為207,000例。到 2040 年，這一數(shù)字預(yù)計(jì)將增加近 42%，達(dá)到超過(guò) 445,000 名新發(fā)病例和 314,000 名死亡病例^[1,2,3]。

超過(guò)三分之二的患者兩年內(nèi)被診斷為晚期，病情進(jìn)展迅速，即使治療生活質(zhì)量依然降低。不幸的是，50-70%的晚期患者在五年內(nèi)死亡^[4-7]。同源重組缺陷（HRD）陰性的患者的生存預(yù)后一般較差，五年內(nèi)的生存率約為30%^[5-8]。

關(guān)于DUO-O研究 

DUO-O是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心III期研究，旨在評(píng)估在初診非BRCA突變的晚期卵巢癌患者中繼度伐利尤單抗與含鉑類化療和貝伐珠單抗后予以度伐利尤單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合奧拉帕利維持治療的療效與安全性。

患者按 1:1:1 隨機(jī)分配至： 第 1 組（對(duì)照組），采用含鉑化療聯(lián)合貝伐珠單抗和安慰劑進(jìn)行治療，隨后采用貝伐珠單抗加安慰劑維持治療； 第 2 組，在含鉑化療聯(lián)合貝伐珠單抗和度伐利尤單抗后，以度伐利尤單抗 和貝伐珠單抗加安慰劑維持治療； 或第 3 組，含鉑化療聯(lián)合貝伐珠單抗和度伐利尤單抗，然后維持治療極短度伐利尤單抗和貝伐珠單抗加奧拉帕利。 在所有組中，鉑類化療每 3 周 (q3w) 給藥一次，最多 6 個(gè)周期，貝伐珠單抗每 3 周給藥一次，最長(zhǎng) 15 個(gè)月，度伐利尤單抗或安慰劑每 3 周給藥一次，最長(zhǎng) 24 個(gè)月，奧拉帕利或其安慰劑每天給藥兩次，最長(zhǎng) 24 個(gè)月。

該研究主要終點(diǎn)是在整個(gè)研究人群（即非BRCA突變的患者）和HRD陽(yáng)性患者中比較第3組與第1組（對(duì)照組）經(jīng)研究者評(píng)估的PFS，關(guān)鍵次要終點(diǎn)為比較第2組與對(duì)照組經(jīng)研究者評(píng)估的PFS、OS。DUO-O在 179 個(gè)研究地點(diǎn)共招募了 1200 多名患者。 關(guān)于該研究的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn) ClinicalTrials.gov。

關(guān)于度伐利尤單抗

度伐利尤單抗是一種人源化的PD-L1單克隆抗體，能夠阻斷PD-L1與PD-1和CD80的結(jié)合，從而阻斷腫瘤免疫逃逸并解除對(duì)免疫反應(yīng)的抑制。

根據(jù) PACIFIC III 期研究，度伐利尤單抗是唯一獲得批準(zhǔn)用于 III 期不可切除的非小細(xì)胞肺癌患者的免疫療法和全球標(biāo)準(zhǔn)治療，這些患者在化放療后無(wú)疾病進(jìn)展。 基于 CASPIAN III 期研究，度伐利尤單抗在美國(guó)、歐盟、日本、中國(guó)和世界上許多其他國(guó)家也被批準(zhǔn)用于治療廣泛期小細(xì)胞肺癌 (SCLC)。 此外，基于 POSEIDON III 期研究，度伐利尤單抗與短期療程的曲美木單抗（Imjudo）和化療聯(lián)合在美國(guó)、歐盟和日本獲批用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

除了肺癌適應(yīng)癥外，度伐利尤單抗在美國(guó)、歐盟、日本和其他幾個(gè)國(guó)家還被批準(zhǔn)與化療聯(lián)合治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌； 在美國(guó)、歐盟和日本與曲美木單抗聯(lián)合治療不可切除的肝細(xì)胞癌； 以及在少數(shù)國(guó)家接受過(guò)治療的晚期膀胱癌患者。

自 2017 年 5 月首次獲批以來(lái)，已有超過(guò) 200,000 名患者接受了度伐利尤單抗的治療。 作研發(fā)計(jì)劃的一部分，度伐利尤單抗正在進(jìn)行單藥以及與其他抗癌治療聯(lián)合治療小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、多種胃腸道癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和其他實(shí)體瘤患者的試驗(yàn)。

關(guān)于奧拉帕利

奧拉帕利是一款first-in-class的 PARP 抑制劑，也是第一個(gè)獲批的在同源重組修復(fù) (HRR) 缺陷的細(xì)胞/腫瘤中阻斷 DNA 損傷反應(yīng) (DDR) 的靶向療法，例如那些有BRCA1和/或BRCA2突變的，或者那些由其他藥物（如新激素類藥物[NHAs]）誘發(fā)的缺陷。

奧拉帕利對(duì)PARP酶的抑制，導(dǎo)致與DNA單鏈斷裂結(jié)合的PARP被捕獲，復(fù)制叉停滯而后裂解，繼而DNA雙鏈斷裂，造成癌癥細(xì)胞死亡。

奧拉帕利目前在多個(gè)國(guó)家獲批用于多種腫瘤的治療，包括對(duì)鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療，以及單藥與聯(lián)合貝伐珠單抗分別用于 BRCA 突變 (BRCAm) 和同源重組缺陷 (HRD)陽(yáng)性晚期卵巢癌的一線維持治療； 用于胚系 BRCA 突變 (gBRCAm)、HER2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（在歐盟和日本，這包括局部晚期乳腺癌）； 用于gBRCAm，HER2 陰性高危早期乳腺癌（在日本，這包括所有 BRCAm HER2 陰性高危早期乳腺癌）； 用于 gBRCAm 轉(zhuǎn)移性胰腺癌； 與阿比特龍聯(lián)合治療無(wú)化療指征的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (mCRPC)（在歐盟），及單藥治療既往 NHA 治療進(jìn)展的HRR 基因突變的 mCRPC患者（歐盟和日本僅 BRCAm）。 在中國(guó)，奧拉帕利被批準(zhǔn)用于BRCA 突變的 mCRPC治療，BRCA 突變的晚期卵巢癌的一線維持治療，以及聯(lián)合貝伐珠單抗作為初診 HRD 陽(yáng)性晚期卵巢癌的維持治療。

奧拉帕利由阿斯利康和默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，已用于治療全球超過(guò) 75,000 名患者。 兩家公司獨(dú)立開(kāi)發(fā)奧拉帕利與各自的 PD-L1 和 PD-1 的聯(lián)合療法。奧拉帕利是阿斯利康在行業(yè)領(lǐng)先的基于 DDR 機(jī)制新藥研發(fā)的基礎(chǔ)。

關(guān)于阿斯利康腫瘤領(lǐng)域的研究 

阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。

阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過(guò)持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動(dòng)醫(yī)療實(shí)踐變革，改變患者體驗(yàn)。

通過(guò)利用六個(gè)科學(xué)平臺(tái)的力量——免疫腫瘤學(xué)、腫瘤驅(qū)動(dòng)因素和耐藥性、DNA 損傷反應(yīng)、抗體藥物偶聯(lián)物、表觀遺傳學(xué)和細(xì)胞療法——并通過(guò)倡導(dǎo)個(gè)性化組合的發(fā)展，阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來(lái)攻克癌癥。

關(guān)于阿斯利康

阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學(xué)至上的全球性生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營(yíng)銷處方類藥品，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤、包括心血管腎臟及代謝、呼吸及免疫、疫苗及感染在內(nèi)的生物制藥以及罕見(jiàn)病等領(lǐng)域。阿斯利康全球總部位于英國(guó)劍橋，業(yè)務(wù)遍布世界100多個(gè)國(guó)家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬(wàn)患者。更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)www.astrazeneca.com。

聲明：本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國(guó)獲批適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。

References