上海2022年1月26日 /美通社/ -- 勃林格殷格翰與北京大學腫瘤醫(yī)院合作的BI 905711聯(lián)合化療Ⅰ期臨床研究項目落地國內(nèi),成功入組全球首例患者。
2022年1月,由中國消化腫瘤專家沈琳教授牽頭開展晚期胃腸道癌癥創(chuàng)新藥物(促凋亡腫瘤壞死因子(TNF)相關凋亡誘導配體受體2(TRAILR2)/腫瘤細胞錨定鈣粘蛋白17(CDH17)雙特異性抗體BI 905711)相關臨床研究,成功入組全球首例晚期胃腸道癌患者。BI 905711通過激活共同表達TRAILR2和CDH17的腫瘤細胞中的凋亡通路,從而遏制腫瘤進展。其結(jié)合了腫瘤靶向治療和免疫治療方法,為晚期消化道惡性腫瘤患者帶來了新希望。
胃腸道惡性腫瘤治療 -- 亟待全新治療策略破局
近年來,全球胃腸道惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率均呈現(xiàn)逐年上升趨勢,其已成為全球惡性腫瘤相關死亡的主要原因。以結(jié)直腸癌(CRC)為例,最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明,2020年,全球CRC發(fā)病率及死亡率均居所有惡性腫瘤前五位[1],與此同時,約有30%的患者在確診時即已發(fā)生轉(zhuǎn)移或已進展至晚期,喪失手術(shù)機會。長期以來,晚期消化道惡性腫瘤的治療,都是以化療為基礎的單藥或聯(lián)合治療方案,雖然化療藥物及聯(lián)合治療策略迭代更新,但療效始終未能獲得突破性進展。與此同時,細胞毒性藥物帶來的嚴重不良反應,成為晚期消化惡性腫瘤患者接受治療的一大障礙。
近年來,隨著惡性腫瘤治療進入靶向、免疫治療時代。新型靶向治療藥物不斷涌現(xiàn),目前已在多種惡性腫瘤治療中發(fā)揮作用,在很多瘤種的治療中人類逐漸擺脫“唯化療論”的治療困境,迎來了除細胞毒藥物外更為多樣化的治療選擇。晚期消化道惡性腫瘤患者同樣亟待全新高效、安全、低毒的治療藥物改變目前困境。
TRAILR2/CDH17雙特異性抗體BI 905711 -- 晚期胃腸道腫瘤患者新希望
BI 905711作為一種首創(chuàng)的雙特異性、四價抗體,其能夠同時識別促凋亡腫瘤壞死因子(TNF)相關凋亡誘導配體受體2(TRAILR2)和腫瘤細胞錨定鈣粘蛋白17(CDH17)。
TRAILR2是TNF受體超家族的成員,作為是一種促凋亡受體,在惡性腫瘤中廣泛表達。其能有效地誘導多種腫瘤細胞系凋亡,但不會誘導大多數(shù)正常細胞凋亡。不僅如此,TRAILR2還可以通過與配體引發(fā)的低聚反應直接啟動外源性凋亡途徑,并具有與其它凋亡調(diào)控因子結(jié)合的潛能。
而CDH17作為鈣黏蛋白超家族成員之一,具有特殊的結(jié)構(gòu)特征。其主要表達于腸上皮細胞及部分胰腺導管上皮細胞,在細胞生長發(fā)育過程中起到重要作用。CDH17結(jié)構(gòu)異常和功能紊亂會導致腫瘤細胞間粘附能力下降。組織細胞松散,易于脫落或變形,從而使瘤細胞獲得更強的侵襲力,促進腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。
BI 905711的作用機制正是依托上述在腫瘤細胞中高表達的特殊結(jié)構(gòu),識別在胃腸道中存在TRAILR2/CDH17共表達的腫瘤細胞,并激活其凋亡通路。從而達到控制腫瘤進展,促進腫瘤細胞凋亡的目的。
與此同時,研究發(fā)現(xiàn)其與化療聯(lián)合,能夠通過激活腫瘤細胞的內(nèi)源性和外源性凋亡途徑來增強凋亡作用。在包括結(jié)直腸癌和胰腺癌在內(nèi)的臨床前胃腸道惡性腫瘤模型中,BI 905711單獨給藥以及與化療藥物聯(lián)合用藥時均顯示出有效性。此外,研究還證實化療藥物預處理可使癌細胞對TRAILR2激動性抗體更為敏感,且序貫給藥可克服耐藥性。
基于上述“雙管齊下”的抗腫瘤機制,BI 905711成為頗具前景的抗腫瘤候選藥物。期待此次進行的Ⅰ期臨床研究項目,能夠獲得良好的藥物有效性及安全性數(shù)據(jù)。不僅為藥物進一步開展后期臨床試驗提供依據(jù),更能夠為我國臨床眾多晚期消化道惡性腫瘤患者帶來福音。
共同搭建一流學術(shù)科研平臺,臨床藥物研究前景可期
北京大學腫瘤醫(yī)院副院長、消化腫瘤內(nèi)科主任沈琳教授表示,本次BI 905711早期臨床研究項目的引入,首先,對患者而言帶來了希望,項目能夠使得更多缺乏有效治療手段的晚期腫瘤患者,得以在第一時間接觸到一些首創(chuàng)及突破性的治療手段和藥物。而另一方面,這也改變了長久以來,藥物臨床研究‘歐美優(yōu)先’的格局。使得我國研究者擁有難得的平臺,登上國際藥物研發(fā)舞臺。未來,將有更多的早期臨床研究項目在中國開始,最終惠及全球患者。這無疑也將大大增強我國藥物臨床研究的話語權(quán)。
勃林格殷格翰中國醫(yī)學和臨床研發(fā)負責人張維博士表示,“中國關鍵”項目的提出其實基于一個非常樸實的想法:如何才能讓中國患者在早期研究階段就從創(chuàng)新產(chǎn)品中獲益。自2019年10月,勃林格殷格翰將中國全面納入其全球早期臨床開發(fā)以來,已有多個藥物早期臨床研究項目落戶中國。此舉打破了‘歐美優(yōu)先’的傳統(tǒng)新藥開發(fā)模式,也為中國醫(yī)藥創(chuàng)新體系和創(chuàng)新生態(tài)建設出力。未來,希望依托‘中國關鍵’項目的開展,將更多早期藥物臨床研究引入國內(nèi),推動契合中國患者和中國治療標準的研究成果在中國落地,最終研究成果能夠惠及中國和全球。
參考文獻:
[1] World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. 7-Stomach-fact-sheet. Available at https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/7-Stomach-fact-sheet.pdf