【2021 ASH】亞盛醫(yī)藥Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575共兩項(xiàng)研究進(jìn)展入選，中國(guó)臨床研究呈現(xiàn)CR

中國(guó)蘇州和美國(guó)馬里蘭州羅克維爾市2021年11月5日 /美通社/ -- 致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物的領(lǐng)先的生物醫(yī)藥企業(yè) -- 亞盛醫(yī)藥（6855.HK）今日宣布，公司共有三個(gè)在研新藥（奧雷巴替尼、APG-2575、APG-1252）的六項(xiàng)研究進(jìn)展入選第63屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（American Society of Hematology，ASH）年會(huì)口頭報(bào)告和壁報(bào)展示。其中，公司細(xì)胞凋亡品種在研原創(chuàng)1類新藥Bcl-2選擇性抑制劑lisaftoclax（APG-2575）和Bcl-2/Bcl-xL雙靶點(diǎn)抑制劑pelcitoclax（APG-1252）以壁報(bào)展示形式，分別公布了兩項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)和一項(xiàng)臨床前研究結(jié)果。

值得關(guān)注的是，APG-2575治療血液腫瘤的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽I期單藥研究的數(shù)據(jù)顯示，APG-2575具有良好的耐受性，無(wú)任何腫瘤溶解綜合征（TLS）發(fā)生。截止數(shù)據(jù)分析截點(diǎn)（2021年7月27日），在25例至少完成了一次腫瘤評(píng)估的患者中（共入組31例），有9例獲得了完全緩解（CR）或部分緩解（PR）。接受200mg及以上劑量治療的6例慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）受試者均獲益，為1例CR和5例PR。

亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官翟一帆博士表示：“這是公司細(xì)胞凋亡重要品種APG-2575和APG-1252首次在ASH年會(huì)上亮相，也顯示了國(guó)際血液學(xué)界對(duì)兩項(xiàng)在研品種價(jià)值與臨床優(yōu)勢(shì)的關(guān)注和認(rèn)可。本次ASH年會(huì)上展示的良好數(shù)據(jù)讓我們備受鼓舞，特別是APG-2575的壁報(bào)證明了其卓有潛力的療效和安全性數(shù)據(jù)。APG-2575是首個(gè)在中國(guó)進(jìn)入臨床階段、本土研發(fā)的Bcl-2選擇性抑制劑，我們將加速推進(jìn)該品種在血液腫瘤方面的臨床開(kāi)發(fā)，期待能早日惠及中國(guó)乃至全球患者?！?/p>

每年一度的ASH年會(huì)是全球血液學(xué)領(lǐng)域規(guī)模最大、涵蓋最全面的國(guó)際學(xué)術(shù)盛會(huì)之一，匯聚該領(lǐng)域最新、最前沿的研發(fā)進(jìn)展。第63屆ASH年會(huì)將于2021年12月11日至14日在美國(guó)亞特蘭大以線下結(jié)合線上的形式舉行。（奧雷巴替尼相關(guān)研究的詳細(xì)信息參見(jiàn)同期發(fā)布的另一篇新聞稿）。

APG-2575入選2021 ASH年會(huì)的兩項(xiàng)研究摘要如下：

A Phase 1 Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamics (PD) of Lisaftoclax (APG-2575), a Novel BCL-2 Inhibitor (BCL-2i), in Patients (pts) with Certain Relapsed or Refractory (R/R) Hematologic Malignancies (HMs)

新型BCL-2抑制劑lisaftoclax（APG-2575）治療血液系統(tǒng)腫瘤（HMs）的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、藥效動(dòng)力學(xué)（PD）的I期臨床研究

• 展示形式：壁報(bào)展示
• 摘要編號(hào)：3730
• 分會(huì)場(chǎng)：642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster III （慢性淋巴細(xì)胞白血?。号R床和流行病學(xué)進(jìn)展：壁報(bào)展示III）
• 報(bào)告時(shí)間：美國(guó)東部時(shí)間2021年12月13日，星期一，6：00 PM – 8：00 PM / 北京時(shí)間2021年12月14日，星期二，7：00 AM -9：00 AM
• 核心要點(diǎn)

• 這是一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的多中心、開(kāi)放性I期單藥研究，旨在評(píng)估lisaftoclax治療復(fù)發(fā)/難治性成人CLL或非霍奇金淋巴瘤（NHL）的安全性（包括劑量限制毒性[DLT]和最大耐受劑量[MTD]）、療效以及PK、PD。
• 截止2021年7月27日，本研究入組的31例受試者分別接受了lisaftoclax治療，劑量水平從最低20mg至最高800mg，接受治療的中位周期數(shù)為4個(gè)周期（1-14），共包括9例CLL/SLL、6例套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、3例邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）、8例濾泡淋巴瘤、2例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、1例淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥（LPL/WM）、1例血管免疫母細(xì)胞性淋巴瘤（AITL）和1例蕈樣霉菌病（MF）。無(wú)DLT發(fā)生，無(wú)實(shí)驗(yàn)室和臨床TLS發(fā)生，未達(dá)MTD。II期推薦劑量（RP2D）為600mg。
• lisaftoclax的耐受性良好。28例受試者中觀察到的治療相關(guān)不良事件（TRAE）大多數(shù)為1-2級(jí)。常見(jiàn)TRAE（＞10%）包括血小板計(jì)數(shù)降低（34.4%）、貧血（28.1%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和白細(xì)胞數(shù)降低（均為21.9%）、高尿酸血癥和腹瀉（均為15.6%）、高磷血癥和高甘油三酯血癥（均為12.5%）。7例受試者發(fā)生了3-4級(jí)TRAE，包括血小板計(jì)數(shù)降低（18.8%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（12.5%）、白細(xì)胞數(shù)降低（9.4%）、貧血/6.3%）。1例受試者發(fā)生2項(xiàng)藥物相關(guān)（嚴(yán)重不良事件）SAE，分別為貧血和血小板計(jì)數(shù)減少（均為3.1%）。
• 共有25例受試者至少完成了一次腫瘤評(píng)估，其中9例獲得了CR或PR，中位起效時(shí)間為2個(gè)治療周期。CLL/SLL獲得最高緩解率（66.7%），接受200mg及其以上劑量lisaftoclax治療的所有6例CLL受試者均獲益，包括1例CR和5例PR。2例MZL（66.7%）和1例MCL（25%）獲得PR。1例MF受試者在經(jīng)過(guò)1個(gè)周期lisaftoclax治療后，皮膚腫瘤包塊表現(xiàn)出不同程度的縮小。100mg及其以上劑量組可觀察到不同程度的淋巴細(xì)胞絕對(duì)值（ALC）下降。
• 初步PK結(jié)果顯示lisaftoclax暴露量隨著20mg至800mg劑量水平的增加而不斷增高，平均半衰期為4-6小時(shí)。lisaftoclax作為BH3類似物能夠快速觸發(fā)CLL/SLL受試者血標(biāo)本中BCL-2復(fù)合物變化，從而快速降低患者外周血ALC水平。
• 結(jié)論：lisaftoclax耐受性良好，每日口服劑量最高可達(dá)800mg。受試者接受每日劑量遞增進(jìn)行快速爬坡，無(wú)任何TLS發(fā)生。與venetoclax相比，亦未觀察到任何新的或不可控的TRAE。因此，lisaftoclax為R/R HMs患者提供了一項(xiàng)安全且有效地新的治療選擇。

Trial in Progress: Phase 1b Study of Lisaftoclax (APG-2575) As a Single Agent or Combined with Other Therapeutic Agents in Patients with Relapsed and/or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL)

lisaftoclax (APG-2575)單藥或聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的Ib期臨床研究

• 展示形式：壁報(bào)展示
• 摘要編號(hào)：1554
• 分會(huì)場(chǎng)：642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster I（慢性淋巴細(xì)胞白血?。号R床和流行病學(xué)：壁報(bào)展示I）
• 報(bào)告時(shí)間：美國(guó)東部時(shí)間2021年12月11日，星期六；5：30 PM – 7：30 PM / 北京時(shí)間2021年12月12日，星期日，6：30 AM – 8：30 AM
• 核心要點(diǎn)：

• 這是一項(xiàng)全球多中心、開(kāi)放性Ib期研究。該研究分為兩個(gè)階段，第一階段為lisaftoclax單藥，第二階段為lisaftoclax聯(lián)合階段，研究主要目的是評(píng)估安全性和耐受性。
• 第一階段采用標(biāo)準(zhǔn)的3+3爬坡設(shè)計(jì)，lisaftoclax單藥每日口服，連續(xù)28天。起始劑量為200mg，然后400mg、600mg、800mg、1000mg，直到1200mg。為了降低TLS的風(fēng)險(xiǎn)，lisaftoclax采用更為便利的每日梯度劑量遞增方式。
• 第二階段為lisaftoclax聯(lián)合利妥昔單抗或阿卡替尼的3+3爬坡設(shè)計(jì)的劑量遞增，之后在RP2D上進(jìn)行擴(kuò)展。
• 截止2021年7月19日，71例患者完成入組（研究計(jì)劃的入組總例數(shù)為144例）。

APG-1252入選2021 ASH年會(huì)的研究摘要如下：

Antitumor Activity of Dual BCL-2/BCL-Xl Inhibitor Pelcitoclax (APG-1252) in Natural Killer/T-Cell Lymphoma (NK/TCL)

BCL-2/BCL-xL雙靶點(diǎn)抑制劑pelcitoclax（APG-1252）的抗自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤（NK/TCL）活性

• 展示形式：壁報(bào)展示
• 摘要編號(hào)：2062
• 分會(huì)場(chǎng)：203. Lymphocytes and Acquired or Congenital Immunodeficiency Disorders: Poster II （淋巴細(xì)胞和先天性或獲得性免疫缺陷：壁報(bào)展示II）
• 報(bào)告時(shí)間：美國(guó)東部時(shí)間2021年12月12日，星期日；6：00 PM – 8：00 PM / 北京時(shí)間2021年12月13日，星期一；7：00 AM – 9：00 AM
• 核心要點(diǎn)：

• 這是一項(xiàng)旨在評(píng)估APG-1252在NK/TCL臨床前模型中的潛在抗腫瘤作用的研究?；诩?xì)胞的抗增殖研究顯示，APG-1252及其更有效的代謝物APG-1252-M1對(duì)過(guò)表達(dá)BCL-xL的NK/TCL細(xì)胞系有抗增殖活性。APG-1252在SNK-1、SNK-6和SNK-8（EBV陽(yáng)性NK/TCL）細(xì)胞系中IC50分別為2.652±2.606μM、1.568±1.109μM和0.557±0.383μM。APG-1252-M1的相應(yīng)IC50分別為0.133±0.056μM、0.064±0.014μM和0.020±0.008μM。
• 機(jī)理研究表明，APG-1252和APG-1252-M1破壞了SNK-6細(xì)胞中BCL-XL與BAX或BAK的復(fù)合物，從而釋放這些促凋亡蛋白，并通過(guò)切割PARP-1和caspase-3進(jìn)一步激活下游凋亡途徑。在SNK-6異種移植模型中，以每周兩次65mg/kg或每周一次100mg/kg給藥，APG-1252表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤作用，腫瘤生長(zhǎng)速率（T/C%）為13.7%至30.7%。
• 此外，APG-1252與HDAC抑制劑西達(dá)本胺或DDGP（地塞米松、順鉑、吉西他濱和門冬酰胺酶）的化療組合聯(lián)用顯示出協(xié)同效應(yīng)。小鼠藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估顯示APG-1252在血漿和腫瘤組織中具有較長(zhǎng)半衰期，分別為127小時(shí)和25.2小時(shí)。重要的是，APG-1252給藥后，腫瘤組織中APG-1252向APG-1252-M1的轉(zhuǎn)化率比血漿中的轉(zhuǎn)化率高16倍（22%對(duì)1.3%），提示APG-1252可降低血漿中APG-1252-M1引起的血小板毒性。

• 結(jié)論：無(wú)論是作為單一藥物還是與HDAC抑制劑或化療聯(lián)合，APG-1252在NK/TCL中具有良好的抗腫瘤作用。這些發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步評(píng)估APG-1252作為NK/TCL的潛在治療方案提供了證據(jù)。

關(guān)于Lisaftoclax（APG-2575）

APG-2575是亞盛醫(yī)藥在研的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，通過(guò)選擇性抑制Bcl-2蛋白來(lái)恢復(fù)腫瘤細(xì)胞程序性死亡機(jī)制（細(xì)胞凋亡），從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療腫瘤的目的。APG-2575是首個(gè)在中國(guó)進(jìn)入臨床階段的、本土研發(fā)的Bcl-2選擇性抑制劑。

APG-2575已在美國(guó)、中國(guó)、澳大利亞、歐洲等全球多地開(kāi)展包括治療慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓性白血病、乳腺癌在內(nèi)的多種血液腫瘤和實(shí)體瘤的臨床研究。APG-2575已有5個(gè)適應(yīng)癥相繼獲得美國(guó)FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)定，分別為華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓系白血病和濾泡性淋巴瘤。

關(guān)于Pelcitoclax（APG-1252）

APG-1252是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的新型Bcl-2/Bcl-xL雙靶點(diǎn)抑制劑，可通過(guò)選擇性抑制Bcl-2及Bcl-xL蛋白修復(fù)細(xì)胞凋亡。在治療EGFR突變型NSCLC的臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，APG-1252聯(lián)合奧希替尼對(duì)于奧希替尼敏感或耐藥模型均顯示出協(xié)同作用。因此，APG-1252有可能為這部分患者提供新的治療選擇。

關(guān)于亞盛醫(yī)藥（6855.HK）

亞盛醫(yī)藥是一家立足中國(guó)、面向全球的處于臨床開(kāi)發(fā)階段的原創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物。2019年10月28日，亞盛醫(yī)藥在香港聯(lián)交所主板掛牌上市，股票代碼：6855.HK。

亞盛醫(yī)藥擁有自主構(gòu)建的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)，處于細(xì)胞凋亡通路新藥研發(fā)的全球最前沿。公司已建立擁有8個(gè)已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的1類小分子新藥產(chǎn)品管線，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等細(xì)胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白的抑制劑；新一代針對(duì)癌癥治療中出現(xiàn)的激酶突變體的抑制劑等，為全球唯一在細(xì)胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白領(lǐng)域均有臨床開(kāi)發(fā)品種的創(chuàng)新公司。目前公司正在中國(guó)、美國(guó)、澳大利亞及歐洲開(kāi)展40多項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)。公司先后承擔(dān)多項(xiàng)國(guó)家科技重大專項(xiàng)，其中“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)5項(xiàng)，包括1項(xiàng)“企業(yè)創(chuàng)新藥物孵化基地”及4項(xiàng)“創(chuàng)新藥物研發(fā)”，另外承擔(dān)“重大傳染病防治”專項(xiàng)1項(xiàng)。用于治療耐藥性慢性髓性白血病的核心品種奧雷巴替尼已在中國(guó)遞交新藥上市申請(qǐng)，并獲納入優(yōu)先審評(píng)和突破性治療品種。該品種還獲得了美國(guó)FDA審評(píng)快速通道及孤兒藥資格認(rèn)定。截至目前，公司共有4個(gè)在研新藥獲得12項(xiàng)FDA孤兒藥資格認(rèn)定。

憑借強(qiáng)大的研發(fā)能力，亞盛醫(yī)藥已在全球范圍內(nèi)進(jìn)行知識(shí)產(chǎn)權(quán)布局，并與UNITY、MD Anderson、梅奧醫(yī)學(xué)中心和Dana-Farber癌癥研究所、默沙東、阿斯利康等領(lǐng)先的生物技術(shù)及醫(yī)藥公司、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)達(dá)成全球合作關(guān)系。公司已建立一支具有豐富的原創(chuàng)新藥研發(fā)與臨床開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)的國(guó)際化人才團(tuán)隊(duì)，同時(shí)，公司正在高標(biāo)準(zhǔn)打造后期的商業(yè)化生產(chǎn)及市場(chǎng)營(yíng)銷團(tuán)隊(duì)。亞盛醫(yī)藥將不斷提高研發(fā)能力，加速推進(jìn)公司產(chǎn)品管線的臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)度，真正踐行“解決中國(guó)乃至全球患者尚未滿足的臨床需求”的使命，以造福更多患者。

前瞻性聲明

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