上海2021年7月29日 /美通社/ -- 近日，AmbioPharm（昂博制藥）與加州大學(xué)戴維斯分校合作開(kāi)發(fā)非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛肽藥物，該鎮(zhèn)痛肽是基于秘魯?shù)木G色天鵝絨狼蛛 (Thrixopelma pruriens) 發(fā)現(xiàn)的，并利用現(xiàn)代計(jì)算生物學(xué)技術(shù)設(shè)計(jì)而成。該合成肽能有效阻斷電壓門(mén)控性鈉離子通道 Nav1.7，并不會(huì)產(chǎn)生副作用。AmbioPharm 將合成該新型復(fù)雜的狼蛛毒肽分子，在從發(fā)現(xiàn)到商業(yè)生產(chǎn)的各階段中為研究人員提供服務(wù)。
美國(guó)近1/5（約5000萬(wàn)）成年人患有慢性疼痛，其中，有1100萬(wàn)人受到高沖擊性慢性疼痛的影響。慢性疼痛通常持續(xù)6個(gè)月以上，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成負(fù)面影響。傳統(tǒng)的疼痛治療方案，如aspirin（阿司匹林）、ibuprofen（布洛芬）、naproxen（萘普生）等非甾體類(lèi)抗炎藥物或acetaminophen（撲熱息痛，如百服寧、必理通、泰諾）等鎮(zhèn)痛藥，通常不足以治療該疼痛，而阿片類(lèi)藥物具有高度成癮性，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的健康危機(jī)。2019年，美國(guó)有近5萬(wàn)人死于阿片類(lèi)藥物的過(guò)量服用。因此，亟需一種安全且不會(huì)成癮的疼痛治療方案。
AmbioPharm（昂博制藥）隸屬于 Ambio Pharmaceuticals Group，是一家領(lǐng)先的創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)型多肽 CMO/ CDMO 公司，由 Juncai (Chris) Bai 博士創(chuàng)立于2005年，總部位于美國(guó)，并在歐洲、美國(guó)和亞洲設(shè)有分支機(jī)構(gòu)。公司聚焦于多肽及其相關(guān)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和制造，擁有超過(guò)14年的經(jīng)驗(yàn)和專(zhuān)業(yè)知識(shí)，為全球制藥／生物技術(shù)公司生產(chǎn)用于研究、臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)應(yīng)用的定制產(chǎn)品。公司在美國(guó)南卡羅萊納州和中國(guó)上海均設(shè)有生產(chǎn)基地，為客戶生產(chǎn)符合 cGMP 的新分子實(shí)體 (NCE) 和多肽原料藥。公司擁有8套生產(chǎn)設(shè)備可同時(shí)進(jìn)行生產(chǎn)，用于多肽固相合成的反應(yīng)器體積高達(dá)1000升 （100公斤粗肽／批次），溶液反應(yīng)器體積高達(dá)5000升（200公斤粗肽／批次）。此外，公司還擁有100 cm 的 HPLC 純化系統(tǒng)和多個(gè)高達(dá)1000 L 的凍干系統(tǒng)。位于美國(guó)南卡羅萊納州和中國(guó)上海的2個(gè)生產(chǎn)基地可生產(chǎn) g-300kg 級(jí)別的多肽原料藥。
狼蛛鎮(zhèn)痛肽的開(kāi)發(fā)
自然界中存在許多有毒生物，其毒液能提供各種潛在候選藥物，可用于治療糖尿病、疼痛和癌癥等疾病。如，齊考諾肽（芋螺毒素 MVIIA，商品名為 Prialt ®）就是發(fā)現(xiàn)自錐形蝸牛毒素的一種鎮(zhèn)痛肽藥物，它為一種新型 N 型鈣通道阻滯劑，可通過(guò)阻斷鈣特異性離子通道（能傳導(dǎo)疼痛信號(hào)）來(lái)治療慢性疼痛。齊考諾肽于2004年獲 FDA 批準(zhǔn)，用于治療因腫瘤、艾滋病及其他疾病所導(dǎo)致的慢性疼痛，是目前唯一獲批上市的鎮(zhèn)痛肽藥物，原研廠家為 Tersera Therapeutics，但由于該藥物需經(jīng)鞘內(nèi)注射，給藥不便利，因此市場(chǎng)表現(xiàn)不佳。與錐形蝸牛一樣，許多蜘蛛分泌的毒液也包含多種化合物，包括離子通道阻斷肽。
目前，從蜘蛛毒液中分離出的某些鈉通道阻斷肽已被證明可作為緩解疼痛的潛在療法。在 NIH 計(jì)劃的部分支持下，加州大學(xué)戴維斯分校的 Vladimir Yarov-Yarovoy 和 Heike Wulff 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)從秘魯?shù)木G色天鵝絨狼蛛 (Thrixopelma pruriens) 中發(fā)現(xiàn)了一種阻斷肽，能阻斷電壓門(mén)控性鈉離子通道 Nav1.7。電壓門(mén)控性鈉通道在疼痛的產(chǎn)生和發(fā)展中起關(guān)鍵性作用，其對(duì)疼痛傳導(dǎo)通路特別是外周感覺(jué)神經(jīng)元的作用一直是疼痛領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
Nav1.7 屬于電壓門(mén)控性鈉離子通道的其中一種亞型，主要分布于外周初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元和交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，參與人疼痛信號(hào)通路，與人類(lèi)多種可遺傳的疼痛疾病密切相關(guān)。然而，狼蛛毒液中的天然肽不僅能阻斷感覺(jué)神經(jīng)中的 Nav1.7，還會(huì)阻斷肌肉和大腦中的 Nav1.7，導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。因此，研究團(tuán)隊(duì)沒(méi)有直接從狼蛛中提取毒液，而是通過(guò)使用華盛頓大學(xué)開(kāi)發(fā)的 Rosetta 軟件對(duì)狼蛛毒肽進(jìn)行修飾，將其轉(zhuǎn)化為可緩解疼痛的合成肽。這種方法被稱(chēng)為“毒素工程”。通過(guò)該方法合成的肽有可能防止肽與其他電壓門(mén)控離子通道相互作用而引起副作用，并提高其選擇性阻斷 Nav1.7 通路的能力。同時(shí)，該合成肽還能阻斷除 Nav1.7 外的其他鈉電壓門(mén)控通道。
關(guān)于鎮(zhèn)痛肽
疼痛的產(chǎn)生過(guò)程較為復(fù)雜，涉及到疼痛感受器、傳導(dǎo)神經(jīng)、疼痛中樞等。早期的鎮(zhèn)痛藥大致可分為非甾體類(lèi)抗炎藥物（如阿司匹林）、阿片受體類(lèi)（如嗎啡）以及其他輔助性鎮(zhèn)痛藥，這些藥物對(duì)于慢性藥物有較好的療效，但受限于其毒副作用。其中，阿司匹林容易對(duì)人體循環(huán)系統(tǒng)造成較大損傷；嗎啡屬于阿片類(lèi)藥物，具有高度成癮性等。近年來(lái)，鎮(zhèn)痛藥物的開(kāi)發(fā)開(kāi)始向多肽等小分子領(lǐng)域轉(zhuǎn)移。研究表明，來(lái)源于生物毒素的多肽表現(xiàn)出良好的鎮(zhèn)痛作用，且與傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物相比，其具有無(wú)成癮性、持久性、安全性較高等顯著優(yōu)勢(shì)，有潛力成為新型鎮(zhèn)痛藥物。鎮(zhèn)痛肽可根據(jù)作用機(jī)制分為離子通道類(lèi)、阿片受體類(lèi)、激酶類(lèi)和其他類(lèi)。
離子通道類(lèi)
疼痛信號(hào)由大腦的電信號(hào)通過(guò)組合離子通道進(jìn)行傳播，這些離子通道影響著感受器電位發(fā)生、神經(jīng)興奮傳導(dǎo)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控等多種生命活動(dòng)過(guò)程，并具有高度選擇性。其中，鈉離子通道的活性對(duì)痛覺(jué)的形成和傳遞起決定性作用，是中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用的一大重要機(jī)制。調(diào)節(jié)中樞內(nèi)鈉離子的濃度，可抑制神經(jīng)元的興奮性，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。因此，多數(shù)鎮(zhèn)痛藥常通過(guò)抑制電壓門(mén)控性鈉離子通道對(duì)痛覺(jué)的傳導(dǎo)通路進(jìn)行阻斷。加州大學(xué)戴維斯分校研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的狼蛛毒肽便屬于這一類(lèi)作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，在多種有毒生物的毒素中存在大量可靶向離子通道的天然鎮(zhèn)痛肽，這些肽由于來(lái)源廣泛、毒副作用小、半衰期長(zhǎng)和藥效明顯等特點(diǎn)備受關(guān)注。
阿片受體類(lèi)
阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物是除離子通道類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物外最為常見(jiàn)之一。不同于離子通道，阿片受體主要通過(guò) G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 家族發(fā)揮作用。當(dāng)人體受到疼痛刺激時(shí)，其腦下垂體分泌的腦啡肽能作用于阿片受體，通過(guò) G 蛋白偶聯(lián)機(jī)制抑制腺核苷酸環(huán)化酶，以開(kāi)放鉀通道并抑制鈣通道，從而減弱／阻滯痛覺(jué)信號(hào)的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。近年來(lái)，研究人員從蝎毒、蛇毒、蛛毒及海洋生物毒液中發(fā)現(xiàn)了可作用于阿片受體的天然肽，這些肽能有效緩解各種銳痛及慢性疼痛。但由于毒液活性成分較多，分離純化過(guò)程復(fù)雜，對(duì)于阿片受體類(lèi)肽的研究?jī)H停留在毒液的整體鎮(zhèn)痛作用層面。
激酶類(lèi)
研究發(fā)現(xiàn)，一些激酶，包括蛋白激酶 A (PKA)、蛋白激酶 C (PKC)、鈣調(diào)素依賴蛋白激酶 (CaMK)、磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K) 等都可以磷酸化相關(guān)離子通道，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體痛覺(jué)的發(fā)生。如，TRPV1為一種非選擇性陽(yáng)離子通道，也是一種傷害性感受器。鎮(zhèn)痛藥物可通過(guò)降低與 TRPV1 反應(yīng)的激酶活性，從而減少痛覺(jué)的發(fā)生。LIMK 是一種參與細(xì)胞骨架調(diào)控的絲氨酸蛋白激酶，與絲切蛋白磷酸化的蛋白表達(dá)量呈正相關(guān)，當(dāng) LIMK 活性增強(qiáng)時(shí)，會(huì)影響 TRPV1 從而引發(fā)疼痛。隨著對(duì)疼痛機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)、各類(lèi)多肽分子的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和生物信息技術(shù)的不斷發(fā)展，具有鎮(zhèn)痛作用的肽在未來(lái)有望成為新一代高效、安全的鎮(zhèn)痛藥物，為廣大患者帶來(lái)福音。
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