達(dá)格列凈慢性腎臟病適應(yīng)癥在美國獲批

上海2021年5月1日 /美通社/ -- 阿斯利康宣布安達(dá)唐（通用名：達(dá)格列凈，即鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT2）抑制劑）在美國正式獲批，用于治療有疾病進(jìn)展風(fēng)險的慢性腎臟?。–KD）成人患者，可降低包括估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）持續(xù)下降、進(jìn)展至終末期腎?。‥SKD）、心血管（CV）死亡和心衰住院（hHF）的相關(guān)風(fēng)險。

此次獲批是基于DAPA-CKD III期試驗(yàn)的陽性結(jié)果。今年初，美國FDA授予DAPA-CKD優(yōu)先審評資格。

慢性腎臟病是腎功能進(jìn)行性下降的疾病，通常與心臟病或卒中的風(fēng)險增加相關(guān)，或（到終末期）需要透析或進(jìn)行腎臟移植^[1]-[3]。預(yù)計到2040年，慢性腎臟病將成為全球第五大死亡原因^[4]。目前在美國，約有3700萬人罹患慢性腎臟病^[1]。

DAPA-CKD臨床試驗(yàn)執(zhí)行委員會聯(lián)合主席荷蘭格羅寧根大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Hiddo L. Heerspink教授表示：“DAPA-CKD試驗(yàn)結(jié)果具有開創(chuàng)性。基于此，達(dá)格列凈成為了首個被批準(zhǔn)用于治療慢性腎臟病患者的SGLT2抑制劑，而且不受該患者糖尿病狀況的影響。此次獲批是具有變革性意義的重要里程碑，為患者和醫(yī)生提供了全新而有效的治療方案來應(yīng)對這一威脅生命的衰竭性疾病?！?/p>

阿斯利康生物制藥研發(fā)部執(zhí)行副總裁Mene Pangalos表示：“此次獲批是20多年來慢性腎臟病治療領(lǐng)域的重大進(jìn)步。我們已證明達(dá)格列凈在三個治療領(lǐng)域療效顯著——2型糖尿病、射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭、以及最新的慢性腎臟病領(lǐng)域。我們很激動，該藥物又將惠及數(shù)百萬美國患者?！?/p>

DAPA-CKD試驗(yàn)證明，針對CKD 2-4期尿白蛋白排泄升高的患者，達(dá)格列凈與安慰劑相比，在標(biāo)準(zhǔn)治療（即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑）基礎(chǔ)上，可降低主要復(fù)合終點(diǎn)（包括腎功能惡化、發(fā)生終末期腎病、心血管或腎臟死亡）相對風(fēng)險39％（p<0.0001），絕對風(fēng)險（ARR）在中位隨訪2.4年中降低5.3％。與安慰劑相比，達(dá)格列凈可顯著降低慢性腎臟病患者的全因死亡相對風(fēng)險達(dá)31％（ARR = 2.1％，p = 0.0035）^[5]。

DECLARE-TIMI 58是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究，評估達(dá)格列凈對心血管結(jié)局的影響。該項(xiàng)研究的探索性分析顯示，達(dá)格列凈也可能對早期慢性腎病患者有效。達(dá)格列凈不推薦用于多囊腎、正在使用或近期使用過免疫抑制治療的腎病患者。

在上述兩個臨床研究中觀察到達(dá)格列凈的安全性和耐受性與該藥物已知的安全性一致。

在美國，達(dá)格列凈已被批準(zhǔn)用于在飲食和運(yùn)動基礎(chǔ)上改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，以及降低2型糖尿病合并確診心血管疾病或多重心血管危險因素成人患者的心力衰竭住院（hHF）風(fēng)險。達(dá)格列凈還適用于射血分?jǐn)?shù)降低型的心力衰竭（HFrEF，NYHA II-IV級）成人患者（無論是否合并2型糖尿?。瑏斫档推湫难芩劳龊鸵蛐牧λソ咦≡海╤HF）風(fēng)險。

關(guān)于慢性腎臟病

慢性腎臟病（CKD）是一種嚴(yán)重疾病，患者腎功能呈進(jìn)行性下降（以eGFR降低或腎臟損害或兩者兼有為標(biāo)志，并持續(xù)三個月以上）^[3]，影響全球近8.4億人口，且很多患者未被診斷^[6]。CKD最常見病因?yàn)樘悄虿?、高血壓，以及腎小球腎炎^[7]。CKD患者并發(fā)癥和心血管事件（如心力衰竭和過早死亡）的發(fā)生風(fēng)險顯著增加?；颊咭坏┻M(jìn)入CKD最嚴(yán)重的階段，即終末期腎?。‥SKD）后，其腎臟嚴(yán)重受損，腎功能進(jìn)行性惡化，只能通過透析或腎臟移植來維持生命^[1]，大多數(shù)慢性腎臟病患者在進(jìn)展至終末期慢性腎臟病之前，會因心血管疾病而死亡^[8]。

關(guān)于DAPA-CKD研究

DAPA-CKD是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究，納入伴或不伴2型糖尿病的慢性腎臟病2-4期白蛋白尿升高患者4304例，評估在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈10mg/天的效果。達(dá)格列凈在標(biāo)準(zhǔn)治療之上每天給藥一次。該研究主要復(fù)合終點(diǎn)是腎功能惡化或死亡風(fēng)險（定義為eGFR下降≥50％，進(jìn)展至終末期腎臟病或心血管或腎臟原因?qū)е滤劳龅膹?fù)合終點(diǎn)）。次要終點(diǎn)包括腎臟復(fù)合終點(diǎn)首次出現(xiàn)時間（eGFR持續(xù)下降≥50％，進(jìn)展至終末期腎臟病或腎臟原因?qū)е碌乃劳觯?，心血管死亡或心力衰竭住院的?fù)合終點(diǎn)和全因死亡。該研究在21個國家開展，研究結(jié)果已發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上^[9]。

關(guān)于DECLARE-TIMI 58研究

DECLARE-TIMI 58研究是一項(xiàng)由阿斯利康發(fā)起的隨機(jī)、雙盲、多中心III期臨床試驗(yàn)，旨在評估與安慰劑相比，達(dá)格列凈對具有心血管事件風(fēng)險（包括多重心血管危險因素或已確診心血管疾?。┑某扇?型糖尿病（T2D）患者的心血管結(jié)局，同時也評估了關(guān)鍵的腎臟探索性終點(diǎn)。該研究納入了來自33個國家、882個中心的17,000多例患者，由TIMI研究組（波士頓，美國）獨(dú)立開展，并與哈達(dá)薩希伯來大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（耶路撒冷，以色列）合作。該研究的腎臟終點(diǎn)結(jié)果已發(fā)表在《柳葉刀》上。

關(guān)于達(dá)格列凈

達(dá)格列凈是同類首個鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT2）抑制劑，每日口服一次。隨著科學(xué)研究不斷發(fā)現(xiàn)心臟，腎臟和胰腺之間的潛在關(guān)系，達(dá)格列凈的研究也從對心腎獲益的影響發(fā)展到對心腎疾病的預(yù)防和器官保護(hù)。單個器官的受損可導(dǎo)致其他器官功能障礙，這也是世界范圍內(nèi)包括2型糖尿病，心力衰竭和慢性腎臟病在內(nèi)的主要死亡原因。

近十年來，達(dá)格列凈可在飲食和運(yùn)動基礎(chǔ)上單藥和聯(lián)合用藥以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。具有里程碑意義的DECLARE-TIMI 58 III期心血管結(jié)局研究證實(shí)^[5]，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)之上加用達(dá)格列凈能有效降低成人2型糖尿病患者因心力衰竭住院（hHF）或心血管死亡的風(fēng)險。達(dá)格列凈也是首個被批準(zhǔn)用于成人射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭患者的SGLT2抑制劑，無論其是否合并2型糖尿病。

2020年8月，DAPA-CKD III期臨床試驗(yàn)的完整結(jié)果表明，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈空前幅度降低伴或不伴T2D的慢性腎臟病患者腎衰竭和心血管或腎臟死亡的復(fù)合風(fēng)險^[6]。在該疾病患者人群的腎臟預(yù)后試驗(yàn)中，達(dá)格列凈已成為首個顯著改善CKD患者生存期，提供器官保護(hù)的SGLT2抑制劑。

DapaCare是一項(xiàng)完備的臨床試驗(yàn)計劃，旨在評估達(dá)格列凈在心血管，腎臟領(lǐng)域和器官保護(hù)的潛在獲益。該計劃包括35項(xiàng)已完成和正在進(jìn)行的IIb / III期臨床試驗(yàn)，涉及35,000多名患者，以及積累了每年超過250萬患者的使用經(jīng)驗(yàn)。目前正在進(jìn)行的DELIVER III期試驗(yàn)評估達(dá)格列凈在射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭患者的效果。在DAPA-MI III期試驗(yàn)中，達(dá)格列凈針對不合并2型糖尿病的急性心肌梗死（MI）或心臟病發(fā)作的患者進(jìn)行研究，這是同類研究中首個嘗試基于適應(yīng)癥注冊登記的隨機(jī)對照研究。

聲明：本文提到的DAPA-CKD研究在中國尚未獲批，同時提到的DELIVER研究和DAPA-MI研究的適應(yīng)癥仍處于研發(fā)階段，在中國尚未獲批。阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用方法。

References