新藥加速審批的龍門魚躍 為中國“質(zhì)”造豪森藥業(yè)阿美樂(R)喝彩

上海2020年4月21日 /美通社/ -- 作為國產(chǎn)首創(chuàng)、世界第二個(gè)第三代EGFR-TKI豪森藥業(yè)旗下阿美樂®（甲磺酸阿美替尼片），順應(yīng)趨勢以高質(zhì)量的單臂試驗(yàn)流程和數(shù)據(jù)，順利通過新藥加速審批通道，已于2020年3月18號成功上市，目前獲批用于EGFR T790M突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者治療。

在國內(nèi)多家TKI新藥研發(fā)激烈競爭格局中，豪森阿美替尼可謂魚躍龍門、一枝獨(dú)秀。無獨(dú)有偶，4年前同為第三代EGFR-TKI的奧希替尼也通過加速審批通道在中國上市。阿美替尼披荊斬棘，順利獲批上市，與其科研創(chuàng)新突破和突出的臨床療效密不可分。

• 單臂試驗(yàn)支持抗腫瘤新藥注冊的政策背景

2018年1月，CDE在中華腫瘤雜志上發(fā)表《單臂試驗(yàn)支持抗腫瘤新藥注冊的考慮》文章。文章指出，單臂試驗(yàn)（SAT）當(dāng)滿足充分的歷史數(shù)據(jù)、難治的疾病背景、預(yù)設(shè)的客觀緩解率、持續(xù)的緩解時(shí)間、獨(dú)立評審委員會(huì)、足夠的安全性信息等條件時(shí)，即便依靠單臂數(shù)據(jù)仍可判斷獲益來自于治療時(shí)，以SAT支持新藥注冊是可行的^[1] 。

2019年9月，國家藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》指出，在難治的疾病背景下觀察到新藥具有突破性療效時(shí)，申請人可與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，考慮采用替代終點(diǎn)的單臂試驗(yàn)（SAT）作為支持有條件批準(zhǔn)的關(guān)鍵注冊研究，并通過后續(xù)確證性隨機(jī)對照試驗(yàn)獲得完全批準(zhǔn)。

如考慮以SAT作為支持新藥加速批準(zhǔn)的關(guān)鍵研究，新藥應(yīng)符合如下7個(gè)要求^[2]：

• 充分的歷史數(shù)據(jù)
• 難治的疾病背景
• 以緩解率/客觀指標(biāo)為主要終點(diǎn)
• 預(yù)設(shè)的緩解率目標(biāo)值
• 持續(xù)的緩解時(shí)間
• 獨(dú)立評審委員會(huì)
• SAT上市后要求和模式等的相關(guān)條件

圖1. NMPA官網(wǎng)關(guān)于《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》通告截圖

• 阿美替尼單臂試驗(yàn)完全符合有條件批準(zhǔn)的要求

根據(jù)CDE發(fā)布的《單臂試驗(yàn)支持抗腫瘤新藥注冊的考慮》和ICH E1指導(dǎo)原則《人群暴露程度：評估非危及生命性疾病長期治療藥物的臨床安全性》^[3]，阿美替尼單臂試驗(yàn)用于有條件批準(zhǔn)的考慮如下：

1. 充分的歷史數(shù)據(jù)

第一/二代EGFR TKI治療失敗的T790M耐藥突變的晚期NSCLC患者的既往標(biāo)準(zhǔn)治療為化療，其歷史數(shù)據(jù)充分，ORR的95% CI上限不超過45%；這也是CDE對阿美替尼有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行要求的依據(jù)，要求阿美替尼的ORR目標(biāo)值95% CI下限不低于45%。

2. 難治的疾病背景

針對EGFR TKI治療失敗的T790M耐藥突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌，需要開發(fā)新一代靶向EGFR T790M突變、高效低毒且對腦轉(zhuǎn)移有效的藥物；阿美替尼上市前全球和中國均僅有一款第三代TKI藥物獲批，對于我國患者而言可及性較差，急需國內(nèi)自主研發(fā)的第三代EGFR TKI上市以滿足臨床需求。

3. 較高的客觀緩解

CDE要求以獨(dú)立評審委員會(huì)評價(jià)的ORR為主要終點(diǎn)，其目標(biāo)值的95% CI下限不低于45%；阿美替尼的ORR為68.9%（95% CI：59.2%-71.5%），完全滿足審評要求。

4. 持續(xù)的緩解時(shí)間

阿美替尼的持續(xù)緩解時(shí)間為12.4個(gè)月，無進(jìn)展生存期為12.3個(gè)月，PFS已超過一年，具有明顯的臨床治療優(yōu)勢。

5. 獨(dú)立評審委員會(huì)

阿美替尼的主要終點(diǎn)為獨(dú)立評審委員會(huì)評估的ORR，滿足單臂試驗(yàn)支持抗腫瘤新藥注冊的要求，且與研究者評估的ORR具有較好的一致性。

6. 足夠的安全性信息

根據(jù)ICH E1和CDE的要求， 遞交上市申請時(shí)，應(yīng)獲得接受推薦劑量及以上治療的總患者人數(shù)不低于 300例；阿美替尼申報(bào)時(shí)，110mg及以上受試者有328例，滿足CDE和ICH的要求。

7. 上市后的要求開展一線患者的RCT

阿美替尼的該試驗(yàn)已開展——隨機(jī)、對照、雙盲、多中心、III期臨床試驗(yàn)，評價(jià)阿美替尼對照吉非替尼一線治療表皮生長因子受體敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性(NCT03849768)，該臨床試驗(yàn)已于2019年10月完成入組，阿美替尼III期研究正是按照下述3種模式中第2種進(jìn)行展開的。

SAT為有條件的加速批準(zhǔn)，藥品上市后企業(yè)需開展確證性RCT。通常有以下3種模式^[1]：

• 開展SAT同時(shí)，啟動(dòng)同一線患者的RCT
• 開展SAT同時(shí)，啟動(dòng)前一線患者的RCT。該模式常用于早期研究中有效性極好的藥物。申辦方與研究者有信心在前一線患者中得到優(yōu)效結(jié)果
• 完成SAT后，啟動(dòng)前一線患者的RCT：該模式適用于罕見腫瘤。由于入組困難，RCT難以與SAT同期開展

阿美替尼的臨床試驗(yàn)結(jié)果完全滿足CDE和相關(guān)法規(guī)的要求。

• 阿美替尼和奧希替尼全球獲批的II期臨床證據(jù)

阿美替尼全球首次于2020年3月在中國獲批，用于治療既往經(jīng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療進(jìn)展且 T790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌；基于阿美替尼II期APOLLO研究（HS-10296-12-01），以支持阿美替尼的批準(zhǔn)。

奧希替尼全球首次于2015-11月在美國獲批（accelerated approval），用于治療既往EGFR TKI治療進(jìn)展且 T790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，也是基于其單臂、開放、II期臨床試驗(yàn)（AURA&AURA2研究），后直到2017年3月才基于AURA3的研究結(jié)果完全批準(zhǔn)（full approval）。其在中國申報(bào)上市（2016年8月，當(dāng)時(shí)AURA3試驗(yàn)結(jié)果尚未成熟公布）時(shí)，同樣是基于其II期AURA、AURA2和AURA17試驗(yàn)的結(jié)果。

表1為阿美替尼和奧希替尼公開的最新臨床試驗(yàn)信息：

表1. 阿美替尼和奧希替尼二線研究SAT臨床結(jié)果

綜上，阿美替尼的加速獲批是被CDE認(rèn)可的，雖然為II期單臂臨床試驗(yàn)，但樣本量、隨訪時(shí)間、研究終點(diǎn)均符合要求，在1年的隨訪時(shí)間中，顯示出良好的療效，正在進(jìn)行中的III期臨床試驗(yàn)也會(huì)進(jìn)一步展示阿美替尼良好的療效和安全性。

• 近年來以單臂試驗(yàn)獲批上市的抗腫瘤藥品案例

晚期癌癥患者治療的核心目標(biāo)是延長生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量。關(guān)鍵注冊研究的試驗(yàn)終點(diǎn)應(yīng)能有效反映臨床獲益的指標(biāo)，例如以總生存期(OS) 為主要終點(diǎn)。監(jiān)管部門為加速藥品上市、改善治療可及性，對難治性疾病具有突出臨床獲益的藥物實(shí)施加速審批，即允許使用可合理預(yù)測臨床獲益的替代終點(diǎn)，如客觀緩解率（ORR）和無進(jìn)展生存期（PFS）作為主要終點(diǎn)支持新藥獲批上市^[1],[2]，而ORR為SAT有條件批準(zhǔn)的常用替代終點(diǎn)。

近年來，SAT被越來越多地用于抗腫瘤新藥的注冊申請。下表列舉了近些年以SAT獲批的藥物^[1]，有三款酶抑制劑和兩款免疫檢查點(diǎn)藥物，分別應(yīng)用于不同癌種。

表2. 近些年以單臂試驗(yàn)獲批上市的抗腫瘤藥

• 大咖語錄之陸舜教授

阿美替尼臨床研究主要研究者（Leading PI）

上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任

“豪森藥業(yè)阿美替尼的臨床研發(fā)過程開創(chuàng)了中國藥物研發(fā)的先河，藥企臨床研發(fā)團(tuán)隊(duì)與臨床研究機(jī)構(gòu)緊密配合，僅僅2年的時(shí)間完成了從實(shí)驗(yàn)室化合物到藥物的飛躍?！?/p>

“阿美替尼的臨床研究實(shí)施過程規(guī)范、符合GCP法規(guī)，這個(gè)藥物的快速獲批得益于其良好的療效和安全性?！?/p>

參考文獻(xiàn)