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紐約2022年9月13日 /美通社/ -- DarwinHealth, Inc.（www.DarwinHealth.com）是一家總部位于紐約的生物技術和癌癥藥物發(fā)現(xiàn)公司，該公司宣布在2022年9月9日版《實驗室指南》（Current Protocols）（Wiley Science）中在線發(fā)表了關于其專有癌癥藥物發(fā)現(xiàn)和驗證管道的文章，這是一種"‘患者-模型-患者'（PMP）癌癥藥物和生物標志物發(fā)現(xiàn)方案，用于識別和驗證針對腫瘤監(jiān)管架構的治療劑。"
文章鏈接：https://currentprotocols.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cpz1.544
正如科學家在其發(fā)表的文章中指出的那樣，該"患者-模型-患者"（PMP）方案代表著DarwinHealth的基礎藥物、生物標志物和新型癌癥靶向發(fā)現(xiàn)管道/技術，直接解決癌癥藥物開發(fā)的當前致命弱點，例如，無法在三個關鍵要素之間建立準確和有預測性的聯(lián)系，以成功進行藥物發(fā)現(xiàn)和在人類試驗中進行驗證，這三個要素包括：（a）查明癌細胞狀態(tài)的機制生物驅(qū)動因素和決定因素；（b）對控制癌細胞轉(zhuǎn)錄狀態(tài)、具有治療意義的分子靶標進行定性和靶向；和（c）生成經(jīng)過驗證的生物標志物，這是試驗環(huán)境中臨床反應的準確預測。
這些對基于精準的癌癥治療和藥物發(fā)現(xiàn)的障礙因為癌癥的異構性而變得更加復雜，DarwinHealth團隊通過結合專有算法工具進行單細胞分析來應對這一挑戰(zhàn)，從而能夠根據(jù)其轉(zhuǎn)錄身份狀態(tài)對腫瘤亞型進行分類。
DarwinHealth報告的PMP方法利用基于腫瘤架構的癌癥生物學框架，采用計算算法和實驗方法來重建和查明人類癌細胞的監(jiān)管邏輯，以識別和治療性靶向帶有新型和現(xiàn)有藥理學制劑的"腫瘤檢查點"。重要的是，PMP方案從特定的患者腫瘤樣本中系統(tǒng)地識別組成腫瘤檢查點的主調(diào)節(jié)因子（MR）蛋白質(zhì)。然后，它使用基因表達譜（RNA測序），它識別體外和體內(nèi)模型，通過總結患者的腫瘤檢查點，構成適當?shù)募毎岛蛣游锬Ｐ?，以進一步闡明組織在特定背景下的藥物作用機制。
使用這些匹配模型可實現(xiàn)精確的、基于生物標志物的藥物有效性臨床前驗證，其結果可經(jīng)轉(zhuǎn)化后用于更先進的PDX驗證和人體試驗，目前這些驗證和人體試驗正在使用這項技術進行。具體而言，藥物在特定背景下的作用機制與精準識別患者腫瘤檢查點相結合，提供了一種基于機制的個性化生物標志物，可與最有可能對正在接受研究的藥物治療做出反應的患者豐富未來的臨床試驗。
關于DarwinHealth的PMP藥物和生物標志物發(fā)現(xiàn)平臺對科學和商業(yè)的影響，科學記者 Forest Ray博士在一篇為genomeweb在線發(fā)表的文章中報告了這篇論文及其技術。鏈接請見：
"PMP是一種以患者為中心的系統(tǒng)生物學驅(qū)動型方案，集成了高度復雜的計算方法和實驗方法，結合了單細胞分析的精確性，以優(yōu)化和加速藥物發(fā)現(xiàn)，"首席作者、 DarwinHealth計算生物學高級總監(jiān)Pasquale Laise表示。"盡管該方案完全是可以普遍適用的，也可應用于任何癌癥類型或亞型，但PMP發(fā)現(xiàn)管道的每一步都根據(jù)來自單個患者樣本的腫瘤分子特征圖譜，因此也能夠識別代表與機制生物標志物相關的獨特藥物類型的大量患者，這種結合最大限度地提高了以生物標志物為導向的臨床試驗的成功機會。"
腫瘤檢查點的識別和藥物靶向是DarwinHealth專注于癌癥藥物開發(fā)的專有方法的標志。"PMP方案形成了一種系統(tǒng)方法，用于識別和靶向控制癌細胞轉(zhuǎn)錄身份[表征狀態(tài)]的核心調(diào)節(jié)蛋白（或主要調(diào)節(jié)因子），從而將這種"化合物到臨床"（C2C）的發(fā)展路線圖與所有其他可用戰(zhàn)略區(qū)分開來，" DarwinHealth首席科學官Mariano Alvarez博士解釋道。"重要的是，它將癌基因成癮性的概念擴展到癌細胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，這些調(diào)節(jié)因子普遍存在，因此可從每個腫瘤中剝離。該方案將此類主要調(diào)節(jié)因子直接從患者腫瘤組織中剝離，然后使用藥物的特定背景作用機制（經(jīng)體外模型的同類經(jīng)驗闡明），該管道在最重要的環(huán)境中預測正在評估的藥物的治療反應：臨床試驗。"
PMP方案旨在解決當前癌癥治療和生物標志物開發(fā)方法的不足和局限性。"就像一座有多根支柱的建筑一樣，損害任何一個支柱都不會導致整個結構垮塌。因此，癌癥療法的最佳持久方法需要同時針對多種腫瘤依賴性，" 哥倫比亞大學系統(tǒng)生物學系教授兼系主任（https://news.columbia.edu/news/deciphering-cancer-messy-and-complex-were-here-it）、DarwinHealth聯(lián)合創(chuàng)始人Andrea Califano表示。"本手稿中強調(diào)的癌癥藥物發(fā)現(xiàn)技術和方法通過靶向所有的腫瘤脆弱性，為腫瘤治療提供了重要的補充，其中靶向主要調(diào)節(jié)因子蛋白就是這種技術和方法的代表，這些蛋白負責維持腫瘤細胞的異常狀態(tài)和監(jiān)管計劃。"
DarwinHealth的PMP平臺和藥物發(fā)現(xiàn)管道加強了公司為眾多科學合作和合作伙伴關系部署的基礎技術基礎，這些合作和伙伴關系專注于識別新型癌癥靶標、生成新型生物標志物和進行藥物開發(fā)。"我們報告的‘患者-模型-患者'方案（PMP）是一款以患者腫瘤樣本為中心、基于系統(tǒng)生物學的管道，用于癌癥藥物發(fā)現(xiàn)，廣泛應用于精準腫瘤學和免疫腫瘤學領域，" DarwinHealth聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Gideon Bosker表示。"隨著方案從細胞系推進到動物模型，以及最終用于患者來進行臨床轉(zhuǎn)化，我們利用《實驗室指南》中報告的"化合物到臨床藥物"開發(fā)和驗證管道中的每一步，將計算算法和實驗數(shù)據(jù)相結合，以確保目標明確的監(jiān)管架構（"腫瘤檢查點"）以及正在評估的藥物作用機制（MOA）。PMP模型在癌癥生物學領域的普遍性使其能夠應用于廣泛的血液和實體腫瘤領域，基于這種藥物發(fā)現(xiàn)技術的眾多臨床試驗目前正在進行中。此外，在腫瘤微環(huán)境中應用PMP技術來優(yōu)化免疫反應和降低細胞亞型（包括調(diào)節(jié)性T細胞、成纖維細胞和巨噬細胞）的免疫抑制效果，是開發(fā)能夠通過重新編程免疫抑制細胞的表征狀態(tài)來緩解免疫檢查點抑制劑反應的藥物方面最有希望的方向之一。"
如果以系統(tǒng)的方式部署，正如DarwinHealth對PMP方案的商業(yè)應用正在不斷完善和擴展，基于PMP的癌癥靶標、生物標志物和藥物發(fā)現(xiàn)管道為基于精確性和MOA的發(fā)現(xiàn)研究性、專利性和FDA批準的治療劑提供了路線圖，這種治療劑同時以腫瘤監(jiān)管架構以及以免疫為中心的細胞的監(jiān)管架構為目標。
