東京2021年2月4日 /美通社/ -- 安斯泰來制藥集團（TSE：4503，總裁兼首席執(zhí)行官：安川健司博士，“安斯泰來”）今日宣布，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已附條件批準適加坦®（英文商品名XOSPATA® ，通用名富馬酸吉瑞替尼片，gilteritinib fumarate tablets，以下統(tǒng)稱為吉瑞替尼）用于治療采用經(jīng)充分驗證的檢測方法檢測到攜帶FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）突變的復發(fā)性（疾病復發(fā)）或難治性（治療耐藥）急性髓系白血?。ˋML）成人患者。吉瑞替尼于2020年7月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局的優(yōu)先審評資格[1]，并在2020年11月被列入第三批臨床急需境外新藥名單[2]，在加速通道下，今已獲得批準。
中國哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍教授指出：“FLT3突變的復發(fā)或難治性急性髓系白血病患者亟需全新的治療選擇。作為中國首個獲準用以治療FLT3突變的復發(fā)或難治性急性髓系白血病的標靶治療藥，在加速通道下獲批的吉瑞替尼，可讓我國病患迅速地取得創(chuàng)新的治療選擇?！?/p>
吉瑞替尼已顯示對兩種FLT3突變 -- 即FLT3內(nèi)部串聯(lián)重復（FLT3 internal tandem duplication ，F(xiàn)LT3-ITD）和FLT3酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（FLT3 tyrosine kinase domain, FLT3-TKD）有顯著的抑制作用。FLT3-ITD突變影響約30%的急性髓系白血病患者[3]，比野生型的FLT3有更高的復發(fā)風險且整體生存期更短[4],[5]。FLT3-TKD突變則影響約7%的急性髓系白血病患者[3]。在急性髓系白血病的治療過程中，甚至在復發(fā)后，F(xiàn)LT3突變的狀態(tài)有可能發(fā)生改變。因此，在復發(fā)時確認患者FLT3突變的狀況，有助于確定適當且具有潛力的標靶治療手段[6]。
中國醫(yī)學科學院血液病學研究所副所長王建祥教授表示： “FLT3突變對急性髓系白血病患者的預后有著十分不良的影響。在充足療效及安全性數(shù)據(jù)的支持下批準使用吉瑞替尼，為國內(nèi)FLT3突變的復發(fā)或難治性急性髓系白血病患者提供了一個重要的全新選擇?！?/p>
中華醫(yī)學會血液學分會主任委員吳德沛教授表示：“近年血液系統(tǒng)惡性腫瘤診療發(fā)展迅速，多種新型藥物/療法的應用使部分疾病 -- 如淋巴瘤、骨髓瘤 -- 進入‘無化療’時代。吉瑞替尼獲批用以治療FLT3突變的復發(fā)性或難治性急性髓系白血病，亦將促進急性髓系白血病的治療向‘無化療’時代邁進?！?/p>
急性髓系白血病是一種影響血液和骨髓的腫瘤[7]，其發(fā)病率隨著年齡增長而增加[8]。急性髓系白血病是成年人最常見的白血病之一[9]。據(jù)估計，目前中國每年約有80,000人診斷患有白血病[10]。
安斯泰來腫瘤學發(fā)展部高級副總裁兼全球治療領(lǐng)域負責人Andrew Krivoshik博士表示：“FLT3突變的復發(fā)或難治性急性髓系白血病患者亟需全新的治療方法 ，他們?nèi)缃裨谕炀然熀蟮纳嫫谥形粩?shù)不到6個月。吉瑞替尼的加速批準，是為中國的醫(yī)生及病患提供全新治療選擇的重要一步。安斯泰來致力于針對治療選擇有限的難治性腫瘤，開發(fā)創(chuàng)新突破的解決方案，吉瑞替尼在中國的獲批上市是我們承諾的一部分，對此我們十分期待。”
上述批準基于三期ADMIRAL試驗結(jié)果，該結(jié)果已經(jīng)發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》。比起接受挽救化療的患者，接受吉瑞替尼治療能顯著延長總生存期（OS）。接受吉瑞替尼治療的病患總生存期中位數(shù)為9.3個月，而接受挽救化療者為5.6個月[風險比 = 0.64 (95% CI 0.49, 0.83), P=0.0004][11]。額外的中國患者藥代動力學數(shù)據(jù)源自于正在進行的三期COMMODORE試驗，該數(shù)據(jù)也得到審核。
吉瑞替尼的安全性以319名每日接受至少一劑120毫克吉瑞替尼，且攜帶FLT3突變的復發(fā)性或難治性急性髓系白血病患者進行評估[11]。接受吉瑞替尼后所有等級中最常見的不良反應（發(fā)生率 ≥ 10%）為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高（25.4%）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST升高（24.5%）、貧血（20.1%）、血小板減少癥（13.5%）、中性粒細胞減少性發(fā)熱（12.5%）、血小板計數(shù)減少（12.2%）、腹瀉（12.2%）、惡心（11.3%）、血堿性磷酸酶升高（11%）、疲乏（10.3%）、白細胞計數(shù)減少（10%），以及血肌酸磷酸激酶升高（10%）。接受吉瑞替尼的患者中，發(fā)生了一例導致死亡的不良反應分化綜合征。最常見的嚴重不良反應（發(fā)生率 ≥ 3%）為中性粒細胞減少性發(fā)熱（Febrile Neutropenia，7.5%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高（3.4%），以及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高（3.1%）。其他具有臨床意義的嚴重不良反應，包括心電圖QT間期延長（0.9%）以及可逆性后部腦病綜合征（0.3%）。
此項獲批對業(yè)績的影響已經(jīng)在安斯泰來本財年（截止2021年3月31日）的財務預測中有所體現(xiàn)。
關(guān)于ADMIRAL試驗
三期ADMIRAL試驗（NCT02421939）是一項全球多中心開放性隨機對照研究，用于比較吉瑞替尼與挽救性化療在復發(fā)性或難治性FLT3突變AML成人患者中的療效。該試驗的主要復合終點為總生存期（OS）和伴完全或部分血液學恢復的完全緩解（CR/CRh）率。此研究最終納入371例血液或骨髓檢測到FLT3突變的復發(fā)或難治性AML患者。受試者以2:1比例隨機分配，分別接受吉瑞替尼（120毫克）或挽救性化療[12] 。
關(guān)于COMMODORE 試驗
三期COMMODORE試驗（NCT03182244）是一項仍在進行中的多中心開放性隨機對照研究，在中國及其他國家中用于比較吉瑞替尼與挽救性化療在復發(fā)性或難治性FLT3突變AML成人患者中的療效。該試驗的主要終點為總生存期（OS）。該研究也將針對無事件生存（event-free survival，EFS）和完全緩解率（complete remission，CR rate）比較吉瑞替尼與挽救性化療，以評估安全性和判斷整體有效性。受試者以1:1比例隨機分配，分別接受吉瑞替尼（120毫克）或挽救性化療[13]。
關(guān)于吉瑞替尼（Gilteritinib）
吉瑞替尼是安斯泰來與Kotobuki制藥有限公司通過研究合作發(fā)現(xiàn)的藥物，安斯泰來擁有在全球開發(fā)、制造和商業(yè)化推廣吉瑞替尼的獨占權(quán)利。吉瑞替尼（商品名：Xospata®）已經(jīng)在美國、日本、歐盟部分國家以及其他國家和地區(qū)實現(xiàn)患者可及，用于治療攜帶FLT3突變的復發(fā)性或難治性急性髓系白血病成年患者[14]。
吉瑞替尼是一種FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）抑制劑，對于FLT3-ITD以及FLT3-TKD突變有顯著的抑制作用。FLT3-ITD是一種常見的驅(qū)動突變，導致疾病負擔高、預后效果差[15]。
關(guān)于安斯泰來
安斯泰來制藥集團是一家制藥企業(yè)，業(yè)務遍及全球70多個國家和地區(qū)。目前，我們正在推進“焦點領(lǐng)域的研究策略（Focus Area Approach）”，旨在通過聚焦生理機制和治療手段，確定持續(xù)研發(fā)新藥的機會，解決尚未被滿足的醫(yī)療需求。與此同時，我們正在將目光投向處方藥以外的業(yè)務領(lǐng)域，將我們的專業(yè)技能和知識與不同領(lǐng)域外部合作伙伴的尖端技術(shù)相結(jié)合，打造Rx+®醫(yī)療解決方案。通過這些努力，安斯泰來立志處于不斷變化的醫(yī)療行業(yè)的最前沿，將科學的進步轉(zhuǎn)變?yōu)榛颊叩膬r值。更多信息，請訪問我們的網(wǎng)站https://www.astellas.com/en。
警戒性聲明
本新聞稿中，有關(guān)當前計劃、估計、戰(zhàn)略和信念以及其他非歷史事實的陳述，均為關(guān)于安斯泰來未來表現(xiàn)的前瞻性陳述。這些陳述是根據(jù)管理層結(jié)合當前可獲得的信息而形成的當前假設(shè)和信念得出的，并涉及已知和未知的風險與不確定性。許多因素可能導致實際結(jié)果與前瞻性陳述中討論的結(jié)果產(chǎn)生重大差異。這些因素包括但不限于：（i）與制藥市場有關(guān)的一般經(jīng)濟條件和法律法規(guī)的變化，（ii）貨幣匯率波動，（iii）新產(chǎn)品上市的延遲，（iv）安斯泰來無法有效地銷售現(xiàn)有產(chǎn)品和新產(chǎn)品，（v）安斯泰來無法繼續(xù)有效地研究和開發(fā)在競爭激烈的市場中被客戶接受的產(chǎn)品，以及（vi）第三方侵犯安斯泰來的知識產(chǎn)權(quán)。
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參考文獻：
[1] Center for Drug Evaluation, NMPA. List of priority review varieties. Available at: http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=21. Last accessed December 2020.
[2] Center for Drug Evaluation, NMPA. Notice on the release of the third batch of clinically urgently needed overseas new drugs. Available at: http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=5ed6430be031fc66. Last accessed December 2020.
[3] Patel JP, Gönen M, Figueroa ME, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012;366(12):1079-89.
[4] Whitman SP, Archer KJ, Feng L, et al. Absence of the wild-type allele predicts poor prognosis in adult de novo acute myeloid leukemia with normal cytogenetics and the internal tandem duplication of FLT3: a Cancer and Leukemia Group B study. Cancer Res. 2001;61(19):7233-7239.
[5] Whitman SP, Maharry K, Radmacher MD, et al. FLT3 internal tandem duplication associates with adverse outcome and gene- and microRNA-expression signatures in patients 60 years of age or older with primary cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study. Blood. 2010;116(18):3622-3626.
[6] Warren M, et al. Clinical impact of change of FLT3 mutation status in acute myeloid leukemia patients. Mod Pathol. 2012;25(10):1405-12.
[7] American Cancer Society. What is Acute Myeloid Leukemia (AML)? Available at https://www.cancer.org/cancer/acute-myeloid-leukemia/about/what-is-aml.html. Last accessed December 2020.
[8] American Cancer Society. Risk Factors for Acute Myeloid Leukemia (AML). Available at: www.cancer.org/cancer/acute-myeloid-leukemia/causes-risks-prevention/risk-factors.html. Last accessed December 2020.
[9] American Cancer Society. Key Statistics for Acute Myeloid Leukemia (AML). Available at https://www.cancer.org/cancer/acute-myeloid-leukemia/about/key-statistics.html. Last accessed December 2020.
[10] GLOBOCAN Cancer Today Database, International Agency for Research on Cancer, World Health Organisation. Population Fact Sheets in 2018. Available at: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf. Last accessed December 2020.
[11] Perl A, et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-mutated AML. N Engl J Med 2019; 381:1728-40.
[12] ClinicalTrials.gov. A Study of ASP2215 Versus Salvage Chemotherapy in Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia (AML) With FMS-like Tyrosine Kinase (FLT3) Mutation. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02421939. Last accessed December 2020.
[13] ClinicalTrials.gov. A Study of ASP2215 Versus Salvage Chemotherapy in Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia (AML) With FLT3 Mutation. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03182244. Last accessed December 2020.
[14] Data on file. Northbrook, IL. Astellas Pharma Inc.
[15] Daver N, Schlenk RF, Russel NH, Levis MJ. (2019). Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia 33: 299-312.
