東京2019年12月29日 /美通社/ -- 衛(wèi)材株式會(huì)社（總部：東京，CEO：內(nèi)藤晴夫，“衛(wèi)材”）今天宣布，針對其內(nèi)部發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的食欲素受體拮抗劑DAYVIGOTM（lemborexant），美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了新藥申請。DAYVIGO獲批用于治療失眠癥，該癥狀具體表現(xiàn)為成人入睡和/或睡眠維持困難[1]。在美國，將按照美國緝毒局（DEA）的計(jì)劃，在市場上以5mg和10mg片劑銷售DAYVIGO，預(yù)計(jì)將在90天內(nèi)上市。
Lemborexant在治療失眠癥（其特征是入睡和/或睡眠維持困難）中的作用機(jī)制通過食欲素受體的拮抗作用來實(shí)現(xiàn)。食欲素神經(jīng)肽信號系統(tǒng)在覺醒中起作用。阻斷促進(jìn)覺醒的神經(jīng)肽食欲素A和食欲素B與食欲素受體OX1R和OX2R的結(jié)合抑制覺醒驅(qū)動(dòng)。Lemborexant與食欲素受體OX1R和OX2R結(jié)合，作為競爭性拮抗劑，對OX2R*具有較強(qiáng)的抑制作用。
本次批準(zhǔn)的依據(jù)是一項(xiàng)臨床開發(fā)計(jì)劃的結(jié)果，該計(jì)劃包括兩項(xiàng)關(guān)鍵的III期研究（SUNRISE 2和SUNRISE 1），這兩項(xiàng)研究對總共約2,000名成年失眠癥患者分別進(jìn)行為期一個(gè)月的DAYVIGO和比較劑以及為期六個(gè)月的DAYVIGO和安慰劑的評估。基于這些研究結(jié)果，無論是主觀評價(jià)還是客觀評價(jià)，DAYVIGO在入睡和睡眠維持方面均比安慰劑表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)勢。
在SUNRISE 2和SUNRISE 1中，DAYVIGO與停藥后的反彈性失眠癥無關(guān)，且無證據(jù)表明DAYVIGO在兩種劑量下停藥后出現(xiàn)停藥作用。此外，開發(fā)計(jì)劃包括多項(xiàng)安全性研究，評價(jià)其對姿勢穩(wěn)定性、認(rèn)知、駕駛表現(xiàn)和呼吸安全的影響。
- SUNRISE 2是一項(xiàng)長期（6個(gè)月）、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗(yàn)，研究受試者為18歲或以上符合失眠障礙DSM-5**標(biāo)準(zhǔn)的成年患者。在研究中，將患者隨機(jī)分為安慰劑組（n=325）、DAYVIGO 5mg組（n=323）或DAYVIGO 10mg組（n=323），每晚用藥一次。主要療效終點(diǎn)是患者報(bào)告的（主觀）入睡潛伏期（sSOL）從基線到治療結(jié)束的平均變化，其中，“sSOL”定義為從受試者嘗試入睡到真實(shí)入睡的估計(jì)分鐘數(shù)。預(yù)先指定的次要療效終點(diǎn)包括在六個(gè)月時(shí)間內(nèi)，患者報(bào)告的睡眠效率（sSE；定義為在床上睡覺所占的時(shí)間比例），以及主觀的入睡和睡眠維持（sWASO；定義為從持續(xù)入睡到開燈的覺醒分鐘數(shù)）從基線到治療結(jié)束的平均變化。使用睡眠日記，測量主要療效終點(diǎn)和預(yù)先指定的次要療效終點(diǎn)。在SUNRISE 2中，DAYVIGO 5mg和10mg在主要療效指標(biāo)sSOL方面顯示出與安慰劑相當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)勢。另外，DAYVIGO 5mg和10mg在sSE和sWASO方面也顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)勢[1]。
- SUNRISE 1是一項(xiàng)短期（一個(gè)月）、隨機(jī)、雙盲、安慰劑和主動(dòng)對照、多中心、平行組臨床試驗(yàn)，研究受試者為年滿55歲的成年女性受試者和年滿65歲的男性受試者，且受試者符合失眠障礙DSM-5標(biāo)準(zhǔn)。將患者隨機(jī)分為安慰劑組（n=208）、DAYVIGO組（n=266）或10mg組（n=269）或主動(dòng)比較劑組（n=263），每晚用藥一次。主要療效終點(diǎn)是持續(xù)睡眠潛伏期（LPS；定義為從關(guān)燈到首個(gè)連續(xù)10分鐘不醒的分鐘數(shù)）從基線到治療結(jié)束（第29/30天）的平均變化，通過夜間多導(dǎo)睡眠描記術(shù)（PSG）監(jiān)測進(jìn)行測量。在SUNRISE 1中，預(yù)先指定的次要療效終點(diǎn)是通過PSG測量的睡眠效率（SE）和入睡后的覺醒（WASO）從基線到治療結(jié)束（第29/30天）的平均變化。在SUNRISE 1中，DAYVIGO 5mg和10mg在主要療效指標(biāo)LPS方面顯示出與安慰劑相當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)勢。在SE和WASO方面，相比于安慰劑，DAYVIGO 5mg和10mg顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善[1]。在SUNRISE 2（前30天）和SUNRISE 1中，最常見的不良反應(yīng)（在接受DAYVIGO治療的5%或更多患者中報(bào)告，至少是安慰劑組的兩倍）是嗜睡（DAYVIGO 10mg，10%；DAYVIGO 5mg，7%；安慰劑，1%）。除這些關(guān)鍵試驗(yàn)外，衛(wèi)材還進(jìn)行了一系列旨在進(jìn)一步評價(jià)DAYVIGO安全性的研究，其中包括一項(xiàng)評估DAYVIGO對姿勢穩(wěn)定性和認(rèn)知能力的影響的研究，以及一項(xiàng)第二天早上駕駛的研究。
- 午夜安全性（研究108）：在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑和主動(dòng)對照試驗(yàn)中，對年齡>=55歲的健康女性受試者或年齡>=65歲的男性受試者進(jìn)行DAYVIGO對午夜安全性的影響評價(jià)。在預(yù)定的覺醒（在開始八小時(shí)臥床時(shí)間之后的四小時(shí)）之后評估姿勢穩(wěn)定性、對聲音刺激的覺醒能力、注意力和記憶力。相比于安慰劑，夜間服用DAYVIGO 5和10mg會(huì)在4小時(shí)內(nèi)導(dǎo)致平衡受損（通過身體搖擺面積進(jìn)行測量）。在聲音刺激的覺醒能力方面，DAYVIGO（5或10mg）與安慰劑之間無顯著差異。相比于安慰劑，DAYVIGO與注意力和記憶力的劑量依賴性惡化有關(guān)[1]。
- 對第二天姿勢穩(wěn)定性、注意力和記憶的影響（SUNRISE 1和研究108）：在兩項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑和主動(dòng)對照試驗(yàn)中，基于年滿55歲的健康受試者和失眠癥患者，評價(jià)了DAYVIGO對第二天姿勢穩(wěn)定性、注意力和記憶的影響。DAYVIGO（5或10mg）與安慰劑在第二天姿勢穩(wěn)定性或記憶方面無顯著差異。[1]
- 對駕駛的影響（研究106）：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑和主動(dòng)對照的四周期交叉研究，24名健康老年受試者（>=65歲，年齡中值67歲）和24名成年受試者（年齡中值49歲）服藥之后大約9小時(shí)，評估夜間服用DAYVIGO對第二天早晨駕駛表現(xiàn)的影響。雖然5和10mg劑量的DAYVIGO對成年或老年受試者第二天早晨的駕駛表現(xiàn)未造成統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著損害（與安慰劑相比），但服用10mg DAYVIGO的一些受試者的駕駛能力受到損害。
DAYVIGO臨床研究的主要研究者，國家睡眠基金會(huì)的前主席Russell Rosenberg，PhD，D.ABSM表示：“失眠障礙是一種慢性疾病，會(huì)對健康和幸福產(chǎn)生各種潛在的負(fù)面影響和長期后果”[2]，“臨床試驗(yàn)提供的證據(jù)表明，DAYVIGO可以提高患者入睡和維持睡眠的能力?！?/p>
衛(wèi)材神經(jīng)病學(xué)業(yè)務(wù)組首席臨床官Lynn Kramer，MD表示：“我們認(rèn)為DAYVIGO的批準(zhǔn)特別令人興奮，因?yàn)樗堑谝豢罱?jīng)美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的入睡和睡眠維持藥物，且一項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究報(bào)告了該藥物的12個(gè)月安全性數(shù)據(jù)以及6個(gè)月入睡和睡眠維持功效數(shù)據(jù)。我們期待著為數(shù)百萬失眠癥患者提供這種全新的治療選擇。”
衛(wèi)材已經(jīng)提交新的藥物申請，請求批準(zhǔn)該藥物用于日本（2019年03月）和加拿大（2019年08月）的失眠癥治療。
失眠的特征是盡管有充足的睡眠機(jī)會(huì)，但依然難以入睡、維持睡眠狀態(tài)或者兩種情況均存在，這可能影響白天的狀態(tài)，例如，疲勞、注意力難以集中和易怒[2，9]。失眠癥是最常見的睡眠-覺醒障礙之一，發(fā)病率很高。全球約有30%的成年人有失眠癥狀[7，8]，其中許多人持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。因此，失眠癥會(huì)導(dǎo)致各種社會(huì)損失，例如，長期缺席和生產(chǎn)力下降。
憑借DAYVIGO和專注于食欲素生物學(xué)的研發(fā)努力，衛(wèi)材渴望改善睡眠障礙患者的生活。
*Lemborexant與食欲素受體OX1R和OX2R結(jié)合，并作為競爭性拮抗劑（IC50值分別為6.1nM和2.6nM）。激活后，OX1R的作用是抑制REM睡眠，OX2R的作用是抑制非REM睡眠和REM睡眠。Lemborexant通過阻止OX1R和OX2R的激活，實(shí)現(xiàn)睡眠。
**DSM-5：精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊，第五版（美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)）
